Účinek analogu GLP-1 exenatidu na diabetes 2. typu v CNS a srdci během hyperglykémie hodnocený pomocí PET

Pozadí Diabetes typu 2 (T2D) epidemicky narůstá po celém světě. T2D je často spojena s vícečetnými komplikacemi, kdy zejména makrovaskulární komplikace v podobě infarktu myokardu s jeho možnou komplikací smrti nebo srdečního selhání, mozkového infarktu a amputace končetiny jsou zodpovědné za obrovský nárůst morbidity a mortality u této skupiny pacientů. Kromě individuální zátěže pro pacienta vyvíjí T2D masivní tlak na národní zdravotní ekonomiky.

Je dobře známo, že léky snižující hladinu glukózy v krvi, antihypertenziva, stejně jako léky snižující hladinu lipidů, všechny hrají klíčovou roli v léčbě pacientů s diabetem 2. typu. Pokud jde o glykémii, u „klasických“ léků se často vyskytují vedlejší účinky, jako je hypoglykémie, přibírání na váze, srdeční selhání a tak dále. Dalším důležitým upozorněním je, že použití antihyperglykemických léků buď jako monoterapie nebo v kombinaci nesníží hladinu glukózy v krvi na cíle definované ADA. Jinými slovy jsou naléhavě vyžadována nová antidiabetická léčiva. Ve farmakologickém scénáři byl však nedávno inaugurován inkretinový koncept.

Glukagonu podobné peptid-1-receptory (GLP-1R) se hojně vyskytují na alfa- a beta-buňkách ve slinivce břišní, ale jsou také přítomny v srdci a CNS, zejména v oblasti hypotalamu a hipokampu. Byla pozorována široká škála extrapankreatických účinků GLP-1, jako je zpomalené vyprazdňování žaludku a účinky stimulující sytost prostřednictvím hypotalamických mechanismů. Nedávné studie ukázaly zajímavé výsledky týkající se ochrany srdce během ischemie a byla navržena ochrana mozku v akutních fázích mrtvice. Celkově se zdá, že GLP-1 vykazuje účinky na srdce, mozek, cévy, ledviny, svaly a játra(7).

Pokud je nám známo, naše skupina ve velmi nedávné studii jako první pomocí sofistikovaných metabolických technik spolu s pozitronovou emisní tomografií (PET) prokázala, že GLP-1 sám o sobě snižuje transport cerebrální glukózy v celkové šedé hmotě mozkové i jednotlivé oblasti šedé hmoty, což naznačuje, že GLP-1 může chránit mozek omezením intracerebrálních fluktuací glukózy, když je zvýšená plazmatická glukóza. Jinými slovy, GLP-1 reguluje přenos glukózy hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​při normální glykémii a pravděpodobně i při hyperglykémii(19).

Předpokládá se, že GLP-1 má kardioprotektivní účinky. Nedávná studie prokázala zlepšené zachování srdeční funkce u pacientů s akutním infarktem myokardu, když je infuze GLP-1 doplněna ke konvenční léčbě ve srovnání s konvenční léčbou samotnou. Ejekční frakce se zlepšila o 10 % u diabetických i nediabetických pacientů(15) ve skupině GLP-1. Na zvířecích modelech stejným výzkumným týmem bylo prokázáno, že rozsah poškození myokardu je menší během koronární okluze při léčbě GLP-1(16).

Glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) T2D je charakterizován několika hormonálními a metabolickými abnormalitami, jako je dysfunkce sekrece inzulínu, nadbytek glukagonu, narušená sekrece glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a inzulínová rezistence.

GLP-1 je inkretinový hormon s četnými dokumentovanými účinky na glykemickou odpověď. Je to jedno z nejsilnějších známých inzulinotropních činidel a je vylučováno z L-buněk ve střevní sliznici v reakci na požití potravy. Účinky na buňky ostrůvků jsou (I) Amplifikace glukózově závislé stimulace sekrece inzulínu (II) Inhibice sekrece glukagonu. Ve studiích na zvířatech a na buňkách GLP-1 stimuluje neogenezi, růst a diferenciaci β-buněk a je pozorována in vitro inhibice apoptózy β-buněk. GLP-1 je tedy také růstový faktor p-buněk. Léčba GLP-1 zatím jen zřídka způsobovala hypoglykémii u pacientů s diabetem 2. typu.

Hypotézy Na základě zjištění ve výše uvedené studii předpokládáme, že GLP-1-analog exenatid během hyperglykémie ochrání mozek u pacientů s diabetem 2. typu před hyperglykémií snížením transportu glukózy hematoencefalickou bariérou a metabolismu glukózy v mozku. Také předpokládáme, že exenatid podobným způsobem prostřednictvím snížení vychytávání a metabolismu srdeční glukózy stabilizuje fluktuaci srdeční glukózy, což by teoreticky mělo chránit srdeční tkáň před toxicitou hyperglykémie.

Cíl S dobře zavedenou metodikou porovnat účinek GLP-1-analogu exenatidu a placeba na spotřebu glukózy v CNS a srdci hodnocenou vychytáváním 18-fluor-deoxyglukózy (FDG) monitorované PET -scan diabetiků 2. typu při hyperglykemickém hypofyzárně-pankreatickém clampu v perspektivě budoucí prevence makrovaskulárních komplikací diabetu a případně dalších onemocnění jako je Alzheimerova choroba a další neurodegenerativní a srdeční onemocnění.

Projekt zahrnuje dvě samostatné podstudie zaměřené na účinky exenatidu v CNS a srdci. V souladu s tím bude mít každá dílčí studie svůj vlastní primární cíl: 1) příjem glukózy v mozku a 2) příjem glukózy v srdci.

Design Randomizovaný, dvojitě zaslepený crossover design. Každý účastník bude dvakrát skenován CNS-PET nebo srdce-PET dvakrát v náhodném pořadí s infuzemi GLP-1 a placeba přerušenými 4týdenním vymývacím obdobím mezi dny studie.

Studie bude provedena podobně jako naše dříve provedená FDG/PET studie(21) a pankreatická svorka, jak provedl Nielsen et al.(22).

Metody

GLP-1 je přirozený peptidový hormon, který je po několika minutách v oběhu degradován enzymem DPPIV. V této studii používáme analog GLP-1 exenatid, který je pomaleji degradovatelným peptidem díky rezistenci vůči DPPIV. Zbývající hormony použité v této studii jsou použity jako nástroje ve výzkumném designu a nebudou použity jako samotné lékařské sloučeniny.

Dávky hormonů

• Somatostatin (Ferring) 300 μg/hod(22)
• Insulin Actrapid (NOVO Nordisk) 1,0 mU/kg/minutu (0-60 min.)(22)
• Insulin Actrapid (NOVO Nordisk) 0,3 mU/kg/min (60 min - )(22)
• Glukagon (NOVO Nordisk, Glucagen) 0,6 ng/kg/minutu(22)
• Růstový hormon (NOVO Nordisk) 2 ng/kg/minutu(22)
• GLP-1-analog, Exenatid (Eli Lilly/Amylin Pharmaceuticals) 0,066 pmol*kg-1*min-1 (23)

Pankreatická a hyperglykemická svorka Somatostatin se podává k inhibici endogenní produkce GLP-1, inzulínu, glukagonu a růstového hormonu. K dosažení bazálních hladin hormonů se podávají inzulin, glukagon a růstový hormon. 20% glukóza se podává infuzí k dosažení hyperglykemické svorky s plazmatickou glukózou o koncentraci 9 mM, což je podle zkušeností nejvyšší možná úroveň hyperglykémie, přičemž se stále zamezuje průniku přirozených kontraregulačních hormonů.

Etika Kromě svého zdokumentovaného účinku na kontrolu glykémie má GLP-1 potenciální ochranný účinek na srdce a mozek. Pacienti s diabetem 2. typu nesou významně zvýšené riziko ischemické choroby srdeční a cévní mozkové příhody, které nebylo současnou léčbou podstatně sníženo. Předběžné údaje naznačují, že klinické použití GLP-1 nebo analogů GLP-1 může vést ke zlepšené profylaxi proti pozdním diabetickým komplikacím, čehož lze u této skupiny pacientů dosáhnout vedle zlepšené kontroly glykémie.

Věříme, že současná studie poskytne hlubší pohled na extrapankreatické účinky GLP-1 se zvláštním cílem vyvinout účinnou profylaxi proti pozdním diabetickým cerebrovaskulárním a kardiovaskulárním komplikacím, která převáží známé nežádoucí účinky prvků studie.

Studie bude provedena v souladu se zásadami popsanými v Helsinské deklaraci II a nebude zahájena, dokud nebude uděleno schválení místní etickou komisí.

Před zahájením studia je vyžadován písemný souhlas účastníků a všichni účastníci jsou kryti pojištěním podle „Bekendtgørelse af lov om patientforsikring“ a „Lov om erstatning for lægemiddelskader“.

Informovaný souhlas Všichni účastníci obdrží písemné a ústní informace o účelu a očekávané vědecké hodnotě projektu, jakož i podrobný popis všech postupů a souvisejících rizik. Konkrétně bude účastníkovi sděleno, že jeho účast je zcela dobrovolná a odstoupení je akceptováno v jakékoli fázi vyšetřování.

Koordinátorka projektu, Dr. Chalotte Stecher, poskytne ústní informace a rozdá písemné materiály včetně obecné informační brožury „Než se rozhodnete….“ („Før du beslutter dig…“). Účastník má po dobu jednání povolen doprovod.

Písemný souhlas se získává minimálně po 24 hodinách k dalšímu posouzení. Souhlas podepíše odpovědný lékař i účastník, kterému bude poskytnuta kopie.

Správa dat Zdrojová data (originální dokumentace klinických nálezů, výtisky, laboratorní výsledky a další podrobnosti nezbytné pro kompletní rekonstrukci každé studie) jsou uložena ve formulářích kazuistik a společné databázi. Všechny osobní informace jsou uzamčeny a nepřístupné všem kromě vyšetřovatelů. ID screeningu, ID randomizace a iniciály v databázi identifikují účastníky. Iniciály budou po dokončení studie vymazány z databáze, aby byla zajištěna anonymita. Samostatná tabulka obsahující ID screeningu, ID randomizace, iniciály a osobní údaje bude uložena na jiném místě, aby bylo možné znovu identifikovat zdrojová data. Čísla sociálního pojištění (dánsky: CPR-numbers) jsou uvedena na elektronických tabulkách, které jsou uchovávány v jednotlivých elektronických tabulkách pacientů na nemocničním serveru. Tyto informace budou přístupné pouze personálu ve studijní skupině a nikoli lékařům ošetřujícím pacienty při případné budoucí hospitalizaci. Data budou automaticky vymazána ze serveru po 15 letech. Studie bude sdělena místnímu výboru pro monitorování dat.

Finanční aspekty Každý účastník obdrží jako kompenzaci 4 000 dkr. Kromě toho budou náklady na dopravu hrazeny podle oficiálních sazeb.

Žadatel poskytne potřebnou práci v souladu se současnými pravidly a smlouvami týkajícími se výzkumných pracovníků Farmakologického ústavu Univerzity v Aarhusu a výzkumné jednotky, Endokrinologické oddělení (M), Fakultní nemocnice Aarhus.

Společnost Eli Lilly/Amylin Pharmaceuticals a příslušné veřejné nadace budou žádat o finanční podporu pro tuto studii.