PET로 평가한 고혈당증 동안 CNS 및 심장의 제2형 당뇨병에 대한 GLP-1 유사체 엑세나타이드의 효과

배경 2형 당뇨병(T2D)은 전 세계적으로 유행병으로 증가하고 있습니다. T2D는 종종 여러 합병증과 관련이 있으며, 특히 사망 또는 심부전, 뇌경색 및 사지 절단의 가능한 합병증과 함께 심근 경색 형태의 대혈관 합병증이 이 환자 그룹의 이환율과 사망률의 막대한 증가에 책임이 있습니다. 환자 개인의 부담 외에도 T2D는 국가 보건 경제에 막대한 압박을 가합니다.

혈당 강하제, 항고혈압제 및 지질 강하제가 모두 제2형 당뇨병 환자의 치료에 중추적인 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 혈당과 관련하여 저혈당증, 체중 증가, 심부전 등과 같은 '고전적인' 약물의 부작용이 자주 발생합니다. 또 다른 중요한 경고는 항고혈당제를 단독 요법으로 또는 조합하여 사용하는 것이 ADA에서 정의한 목표치까지 혈당을 낮추지 않는다는 것입니다. 즉, 새로운 항당뇨병 약물이 시급히 요구된다. 그러나 인크레틴 개념은 최근 약리학 시나리오에서 시작되었습니다.

글루카곤 유사 펩티드-1 수용체(GLP-1R)는 췌장의 알파 및 베타 세포에 풍부하지만 심장 및 CNS, 특히 시상하부 및 해마 영역에도 존재합니다. GLP-1의 광범위한 췌장외 효과는 시상하부 기전을 통한 위 배출 지연 및 포만감 자극 효과와 같은 것으로 관찰되었습니다. 최근 연구는 허혈 동안 심장 보호에 관한 흥미로운 결과를 보여주었고 뇌졸중의 급성기에서 뇌 보호가 제안되었습니다. 전반적으로 GLP-1은 심장, 뇌, 혈관, 신장, 근육 및 간에 영향을 미치는 것으로 보입니다(7).

우리가 아는 한, 우리 그룹은 양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET)과 함께 매우 최근의 연구에서 처음으로 GLP-1 자체가 총 대뇌 회백질에서 대뇌 포도당 수송을 감소시킨다는 것을 입증했습니다. 이는 GLP-1이 혈장 포도당이 증가할 때 뇌내 포도당 변동을 제한함으로써 뇌를 보호할 수 있음을 시사합니다. 즉, GLP-1은 정상 혈당에서 그리고 아마도 고혈당 중에도 혈액 뇌 장벽(BBB) ​​포도당 전달을 조절합니다(19).

GLP-1은 심장 보호 작용을 하는 것으로 여겨진다. 최근 연구에 따르면 급성 심근경색 환자에서 기존 치료 단독 요법에 비해 GLP-1 주입이 기존 치료에 보충되었을 때 심장 기능 보존이 개선된 것으로 나타났습니다. GLP-1군에서 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자(15) 모두에서 박출률이 10% 향상되었습니다. 같은 연구팀은 동물 모델에서 GLP-1을 처리했을 때 관상동맥 폐쇄 시 심근 손상의 범위가 더 작다는 것을 보여주었다(16).

GLP-1(Glucagon-like-peptide-1) T2D는 인슐린 분비 기능 장애, 글루카곤 과잉, GLP-1(Glucagon-like-peptide-1) 분비 장애, 인슐린 저항성과 같은 몇 가지 호르몬 및 대사 이상을 특징으로 합니다.

GLP-1은 혈당 반응에 대한 수많은 문서화된 효과가 있는 인크레틴 호르몬입니다. 그것은 알려진 가장 강력한 인슐린 분비 촉진제 중 하나이며 음식 섭취에 대한 반응으로 장 점막의 L 세포에서 분비됩니다. 섬 세포에 대한 효과는 (I) 인슐린 분비의 글루코스 의존적 자극의 증폭 (II) 글루카곤 분비의 억제이다. 동물 및 세포 연구에서 GLP-1은 β-세포 신생, 성장 및 분화를 자극하고 β-세포 아폽토시스의 시험관내 억제가 관찰됩니다. 따라서 GLP-1은 β 세포 성장 인자이기도 합니다. 현재 GLP-1 치료는 제2형 당뇨병 환자에서 저혈당증을 거의 일으키지 않았습니다.

가설 위에서 언급한 연구 결과를 바탕으로, 우리는 고혈당증 동안 GLP-1-유사체 엑세나타이드가 혈뇌 장벽 포도당 수송 및 뇌 포도당 대사를 감소시켜 고혈당증으로부터 제2형 당뇨병 환자의 뇌를 보호할 것이라는 가설을 세웁니다. 우리는 또한 심장 포도당 흡수 및 대사의 감소를 통해 유사한 방식으로 엑세나타이드가 심장 포도당 변동을 안정화시킬 것이며 이론적으로 고혈당증의 독성으로부터 심장 조직을 보호해야 한다는 가설을 세웁니다.

목표 잘 확립된 방법론을 사용하여 PET에 의해 모니터링되는 FDG(18-fluro-deoxy-glucose)의 섭취로 평가되는 CNS 및 심장의 포도당 소비에 대한 GLP-1-아날로그 엑세나타이드 및 위약의 효과를 각각 비교합니다. - 당뇨병의 대혈관 합병증 및 알츠하이머병 및 기타 신경변성 및 심장 질환과 같은 기타 질병의 향후 예방 관점에서 고혈당 뇌하수체-췌장 클램프 동안 제2형 당뇨병 환자의 스캔.

이 프로젝트는 각각 CNS와 심장에서 엑세나타이드의 효과에 초점을 맞춘 두 개의 개별 하위 연구로 구성됩니다. 따라서 각 하위 연구는 1) 뇌의 포도당 흡수 및 2) 심장의 포도당 흡수라는 자체적인 기본 종점을 갖게 됩니다.

설계 무작위, 이중 맹검 교차 설계. 모든 참가자는 연구일 사이에 4주의 휴약 기간으로 중단된 GLP-1 및 위약 주입으로 무작위 순서로 두 번 CNS-PET 스캔 또는 심장 PET 스캔을 두 번 받게 됩니다.

이 연구는 Nielsen et al.(22)이 수행한 이전에 수행된 FDG/PET 연구(21) 및 췌장 클램프와 유사하게 수행됩니다.

행동 양식

GLP-1은 순환에서 몇 분 후에 효소 DPPIV에 의해 분해되는 천연 펩타이드 호르몬입니다. 이 연구에서 우리는 DPPIV에 대한 내성으로 인해 더 느리게 분해되는 펩티드인 GLP-1 유사체 엑세나타이드를 사용합니다. 이 연구에서 사용된 나머지 호르몬은 연구 설계의 도구로 사용되며 의약 화합물 자체로 사용되지 않습니다.

호르몬 복용량

• 소마토스타틴(페링) 300μg/시간(22)
• 인슐린 Actrapid(NOVO Nordisk) 1,0 mU/kg/분(0-60분)(22)
• 인슐린 액트라피드(NOVO Nordisk) 0,3 mU/kg/분(60분 - )(22)
• 글루카곤(NOVO Nordisk, Glucagen) 0.6 ng/kg/분(22)
• 성장 호르몬(NOVO Nordisk) 2ng/kg/분(22)
• GLP-1-유사체, 엑세나타이드(Eli Lilly/Amylin Pharmaceuticals) 0.066 pmol*kg-1*min-1 (23)

췌장 및 고혈당 클램프 소마토스타틴은 GLP-1, 인슐린, 글루카곤 및 성장 호르몬의 내인성 생산을 억제하기 위해 투여됩니다. 인슐린, 글루카곤 및 성장 호르몬을 투여하여 기초 호르몬 수준을 달성합니다. 20% 포도당을 주입하여 혈장 포도당이 9mM인 고혈당 클램프를 달성하는데, 이는 경험상 가능한 최고 수준의 고혈당증이며 여전히 천연 역조절 호르몬의 돌파를 피합니다.

윤리 혈당 조절에 대한 문서화된 효과 외에도 GLP-1은 심장과 뇌에 잠재적인 보호 효과가 있습니다. 제2형 당뇨병 환자는 허혈성 심장 질환 및 뇌졸중 위험이 상당히 증가하지만 현재 치료로는 크게 감소하지 않습니다. 예비 데이터는 GLP-1 또는 GLP-1 유사체의 임상적 사용이 후기 당뇨병 합병증에 대한 개선된 예방으로 이어질 수 있으며, 이는 개선된 혈당 조절 외에도 이 환자 그룹에서 달성될 수 있음을 시사합니다.

우리는 현재 연구가 GLP-1의 췌장 외 효과에 대한 더 깊은 통찰력을 제공할 것이라고 믿으며, 특히 연구 요소의 알려진 부작용보다 중요한 후기 당뇨병성 뇌혈관 및 심혈관 합병증에 대한 효율적인 예방을 개발하는 것을 목표로 합니다.

이 연구는 헬싱키 선언 II에 설명된 원칙에 따라 수행되며 지역 윤리 위원회에서 승인을 받기 전에는 시작되지 않습니다.

연구를 시작하기 전에 참가자의 서면 동의가 필요하며 모든 참가자는 "Bekendtgørelse af lov om patientforsikring" 및 "Lov om erstatning for lægemiddelskader"에 따라 보험이 적용됩니다.

정보에 입각한 동의 모든 참가자는 관련된 모든 절차와 위험에 대한 자세한 설명뿐만 아니라 프로젝트의 목적과 예상되는 과학적 가치에 대한 서면 및 구두 정보를 받게 됩니다. 구체적으로 참가자는 참여가 전적으로 자발적이며 조사 중 어느 단계에서든 철회가 허용됨을 알립니다.

프로젝트 코디네이터인 Chalotte Stecher 박사는 구두 정보를 제공하고 "결정하기 전에… 참가자는 회의 기간 동안 동반자가 허용됩니다.

추가 고려를 위해 최소 24시간 후에 서면 동의서를 수집합니다. 담당 의사와 참가자 모두 동의서에 서명하고 참가자에게 사본을 제공합니다.

데이터 관리 소스 데이터(임상 소견의 원본 문서, 인쇄물, 실험실 결과 및 각 연구를 완전히 재구성하는 데 필요한 기타 세부 정보)는 증례 보고서 양식과 공통 데이터베이스에 저장됩니다. 모든 개인 정보는 잠겨 있으며 조사관을 제외한 모든 사람이 액세스할 수 없습니다. 스크리닝 ID, 무작위화 ID 및 데이터베이스의 이니셜은 참가자를 식별합니다. 익명성을 보장하기 위해 연구 완료 후 이니셜은 데이터베이스에서 지워집니다. 스크리닝 ID, 무작위화 ID, 이니셜 및 개인 데이터를 포함하는 별도의 차트는 원본 데이터를 재식별할 수 있도록 다른 위치에 저장됩니다. 사회 보장 번호(덴마크어: CPR 번호)는 전자 차트에 표시되며 병원 서버의 개별 전자 환자 차트에 보관됩니다. 이 정보는 연구 그룹의 직원만 액세스할 수 있으며 향후 입원 환자를 치료하는 의사는 액세스할 수 없습니다. 데이터는 15년 후에 서버에서 자동으로 삭제됩니다. 이 연구는 지역 데이터 모니터링 위원회에 공개됩니다.

재정적 측면 각 참가자는 보상으로 dkr 4.000를 받게 됩니다. 또한 교통비는 공식 요율에 따라 상환됩니다.

지원자는 오르후스 대학 약리학 연구소 및 오르후스 대학 병원 내분비학과(M) 연구 부서의 연구원에 관한 현재 규칙 및 계약에 따라 필요한 작업을 제공합니다.

Eli Lilly/Amylin Pharmaceuticals 및 관련 공공 재단은 본 연구에 대한 재정적 지원을 신청할 것입니다.