Die Wirkung des GLP-1-Analogons Exenatid auf Typ-2-Diabetes im ZNS und Herz während Hyperglykämie, bewertet durch PET

Hintergrund Typ-2-Diabetes (T2D) nimmt weltweit epidemisch zu. T2D ist häufig mit multiplen Komplikationen verbunden, wobei insbesondere die makrovaskulären Komplikationen in Form von Myokardinfarkt mit seiner möglichen Komplikation von Tod oder Herzinsuffizienz, Hirninfarkt und Gliedmaßenamputation für einen enormen Anstieg der Morbidität und Mortalität in dieser Patientengruppe verantwortlich sind. Abgesehen von der individuellen Belastung des Patienten übt T2D massiven Druck auf die nationalen Gesundheitsökonomien aus.

Es ist allgemein bekannt, dass blutzuckersenkende Medikamente, blutdrucksenkende sowie lipidsenkende Medikamente alle eine entscheidende Rolle bei der Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes spielen. Bezüglich Blutzucker gibt es bei den „klassischen“ Medikamenten häufig Nebenwirkungen wie Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Herzinsuffizienz und so weiter. Ein weiterer wichtiger Vorbehalt ist, dass der Einsatz von antihyperglykämischen Arzneimitteln entweder als Monotherapie oder in Kombination den Blutzucker nicht auf die von der ADA definierten Zielwerte senkt. Mit anderen Worten, neue Antidiabetika werden dringend benötigt. Das Inkretin-Konzept wurde jedoch kürzlich in das pharmakologische Szenario eingeführt.

Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptoren (GLP-1R) sind reichlich vorhanden auf Alpha- und Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, sind aber auch im Herzen und im ZNS vorhanden, insbesondere in Hypothalamus- und Hippocampus-Regionen. Es wurde ein breites Spektrum an extrapankreatischen Wirkungen von GLP-1 beobachtet, wie z. B. eine verlangsamte Magenentleerung und sättigungsfördernde Wirkungen durch hypothalamische Mechanismen. Jüngste Studien haben interessante Ergebnisse bezüglich des Schutzes des Herzens während einer Ischämie gezeigt, und es wurde ein Schutz des Gehirns in den akuten Phasen eines Schlaganfalls vorgeschlagen. Insgesamt scheint GLP-1 Wirkungen in Herz, Gehirn, Gefäßen, Nieren, Muskeln und Leber zu zeigen(7).

Unseres Wissens nach hat unsere Gruppe in einer kürzlich durchgeführten Studie als erste mit ausgeklügelten Stoffwechseltechniken zusammen mit Positronenemissionstomographie (PET) gezeigt, dass GLP-1 per se den zerebralen Glukosetransport in der gesamten zerebralen grauen Substanz sowie in der gesamten zerebralen grauen Substanz reduziert einzelne Regionen der grauen Substanz, was darauf hindeutet, dass GLP-1 das Gehirn schützen kann, indem es die intrazerebrale Glukoseschwankung begrenzt, wenn die Plasmaglukose erhöht ist. Mit anderen Worten reguliert GLP-1 den Glukosetransfer der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​bei normaler Glykämie und vermutlich auch während einer Hyperglykämie(19).

Es wird angenommen, dass GLP-1 kardioprotektive Wirkungen hat. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat eine verbesserte Erhaltung der Herzfunktion bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt gezeigt, wenn die GLP-1-Infusion zur konventionellen Behandlung ergänzt wird, verglichen mit der konventionellen Behandlung allein. Die Ejektionsfraktion wurde sowohl bei Diabetikern als auch bei Nicht-Diabetikern(15) in der GLP-1-Gruppe um 10 % verbessert. In Tiermodellen des gleichen Forschungsteams wurde gezeigt, dass das Ausmaß der myokardialen Verletzung während des Koronarverschlusses geringer ist, wenn es mit GLP-1 behandelt wird(16).

Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) T2D ist durch mehrere hormonelle und metabolische Anomalien gekennzeichnet, wie z. B. Dysfunktion der Insulinsekretion, Glucagon-Überschuss, gestörte Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)-Sekretion und Insulinresistenz.

GLP-1 ist ein Inkretinhormon mit zahlreichen dokumentierten Wirkungen auf die glykämische Reaktion. Es ist eines der stärksten bekannten insulinotropen Mittel und wird von L-Zellen in der Darmschleimhaut als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme ausgeschieden. Wirkungen auf die Inselzellen sind (I) Verstärkung der glukoseabhängigen Stimulation der Insulinsekretion (II) Hemmung der Glukagonsekretion. In Tier- und Zellstudien stimuliert GLP-1 die β-Zell-Neogenese, das Wachstum und die Differenzierung, und in vitro wurde eine Hemmung der β-Zell-Apoptose beobachtet. Somit ist GLP-1 auch ein β-Zell-Wachstumsfaktor. Bisher hat die Behandlung mit GLP-1 bei Typ-2-Diabetikern selten Hypoglykämien verursacht.

Hypothesen Basierend auf den Ergebnissen der oben erwähnten Studie stellen wir die Hypothese auf, dass das GLP-1-analoge Exenatid während Hyperglykämie das Gehirn von Typ-2-Diabetikern vor Hyperglykämie schützt, indem es den Glukosetransport der Blut-Hirn-Schranke und den Glukosestoffwechsel im Gehirn reduziert. Wir nehmen auch die Hypothese an, dass Exenatid auf ähnliche Weise durch Verringerung der kardialen Glukoseaufnahme und des Metabolismus die kardiale Glukoseschwankung stabilisieren wird, was theoretisch das Herzgewebe vor der Toxizität einer Hyperglykämie schützen sollte.

Ziel Vergleich der Wirkung des GLP-1-Analogons Exenatid bzw. des Placebos auf den Glukoseverbrauch im ZNS und im Herzen mit etablierter Methodik, bewertet durch Aufnahme von 18-Fluor-Desoxy-Glukose (FDG), überwacht durch PET -Scan von Typ-2-Diabetikern während hyperglykämischer Hypophysen-Pankreas-Klemme im Hinblick auf die zukünftige Prävention makrovaskulärer Komplikationen von Diabetes und möglicherweise anderen Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen und kardialen Erkrankungen.

Das Projekt umfasst zwei separate Teilstudien, die sich auf die Wirkungen von Exenatid im ZNS bzw. Herz konzentrieren. Dementsprechend hat jede Teilstudie ihren eigenen primären Endpunkt: 1) Glukoseaufnahme im Gehirn und 2) Glukoseaufnahme im Herzen.

Design Randomisiertes, doppelt verblindetes Crossover-Design. Jeder Teilnehmer wird zweimal in zufälliger Reihenfolge mit GLP-1- und Placebo-Infusionen zweimal ZNS-PET-gescannt oder Herz-PET-gescannt, unterbrochen durch eine 4-wöchige Auswaschphase zwischen den Studientagen.

Die Studie wird ähnlich wie unsere zuvor durchgeführte FDG/PET-Studie(21) und die Pankreasklemme wie von Nielsen et al.(22) durchgeführt.

Methoden

GLP-1 ist ein natürliches Peptidhormon, das durch das Enzym DPPIV nach wenigen Minuten im Kreislauf abgebaut wird. In dieser Studie verwenden wir das GLP-1-Analogon Exenatid, das aufgrund der Resistenz gegenüber DPPIV ein langsamer abbaubares Peptid ist. Die verbleibenden Hormone, die in dieser Studie verwendet werden, werden als Hilfsmittel im Untersuchungsdesign verwendet und werden selbst nicht als medizinische Verbindungen verwendet.

Hormondosen

• Somatostatin (Ferring) 300 μg/Stunde(22)
• Insulin Actrapid (NOVO Nordisk) 1,0 mU/kg/Minute (0-60 Min.)(22)
• Insulin Actrapid (NOVO Nordisk) 0,3 mU/kg/Minute (60min - )(22)
• Glucagon (NOVO Nordisk, Glucagen) 0,6 ng/kg/Minute(22)
• Wachstumshormon (NOVO Nordisk) 2 ng/kg/Minute(22)
• GLP-1-Analogon, Exenatid (Eli Lilly/Amylin Pharmaceuticals) 0,066 pmol*kg-1*min-1 (23)

Pankreas- und hyperglykämisches Clamp-Somatostatin wird verabreicht, um die endogene Produktion von GLP-1, Insulin, Glucagon und Wachstumshormon zu hemmen. Insulin, Glukagon und Wachstumshormon werden verabreicht, um basale Hormonspiegel zu erreichen. 20 % Glukose wird infundiert, um eine hyperglykämische Klemme mit Plasmaglukose von 9 mM zu erreichen, was erfahrungsgemäß das höchstmögliche Maß an Hyperglykämie darstellt, während dennoch ein Durchbruch natürlicher gegenregulierender Hormone vermieden wird.

Ethik Abgesehen von seiner dokumentierten Wirkung auf die glykämische Kontrolle hat GLP-1 eine potenziell schützende Wirkung auf Herz und Gehirn. Patienten mit Typ-2-Diabetes tragen ein signifikant erhöhtes Risiko für ischämische Herzkrankheiten und Schlaganfälle, das durch derzeitige Behandlungen nicht wesentlich reduziert werden konnte. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die klinische Anwendung von GLP-1 oder GLP-1-Analoga zu einer verbesserten Prophylaxe gegen diabetische Spätkomplikationen führen kann, die bei dieser Patientengruppe zusätzlich zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle erreicht werden kann.

Wir glauben, dass die aktuelle Studie tiefere Einblicke in die extrapankreatischen Wirkungen von GLP-1 liefern wird, mit dem besonderen Ziel, eine effiziente Prophylaxe gegen spätdiabetische zerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Komplikationen zu entwickeln, die die bekannten Nebenwirkungen der Elemente der Studie überwiegt.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit den in der Deklaration II von Helsinki beschriebenen Grundsätzen durchgeführt und wird nicht begonnen, bevor die Zustimmung der lokalen Ethikkommission erteilt wurde.

Vor Studienbeginn ist eine schriftliche Zustimmung der Teilnehmer erforderlich, und alle Teilnehmer sind gemäß „Bekendtgørelse af lov om patientforsikring“ und „Lov om erstatning for lægemiddelskader“ versichert.

Einverständniserklärung Alle Teilnehmer erhalten schriftliche und mündliche Informationen über den Zweck und den erwarteten wissenschaftlichen Wert des Projekts sowie eine detaillierte Beschreibung aller damit verbundenen Verfahren und Risiken. Insbesondere wird dem Teilnehmer mitgeteilt, dass die Teilnahme völlig freiwillig ist und ein Rücktritt in jedem Stadium der Untersuchung akzeptiert wird.

Die Projektkoordinatorin, Dr. Chalotte Stecher, informiert mündlich und verteilt schriftliches Material, darunter die allgemeine Informationsbroschüre „Bevor Sie sich entscheiden…..“ („Før du beslutter dig…“). Dem Teilnehmer ist für die Dauer des Treffens eine Begleitperson gestattet.

Die schriftliche Zustimmung wird nach mindestens 24 Stunden zur weiteren Prüfung eingeholt. Sowohl der verantwortliche Arzt als auch der Teilnehmer unterzeichnen die Einwilligung, letzterer erhält eine Kopie.

Datenmanagement Quelldaten (Originaldokumentation klinischer Befunde, Ausdrucke, Laborergebnisse und andere Details, die zur vollständigen Rekonstruktion jeder Studie erforderlich sind) werden in Fallberichtsformularen und einer gemeinsamen Datenbank gespeichert. Alle persönlichen Informationen werden weggesperrt und sind für alle außer den Ermittlern unzugänglich. Screening-ID, Randomisierungs-ID und Initialen in der Datenbank identifizieren die Teilnehmer. Die Initialen werden nach Abschluss der Studie aus der Datenbank gelöscht, um die Anonymität zu gewährleisten. Ein separates Diagramm mit Screening-ID, Randomisierungs-ID, Initialen und personenbezogenen Daten wird an einem anderen Ort gespeichert, um eine erneute Identifizierung der Quelldaten zu ermöglichen. Sozialversicherungsnummern (dänisch: CPR-Nummern) sind auf elektronischen Akten vorhanden, die in den individuellen elektronischen Patientenakten auf dem Krankenhausserver gespeichert sind. Diese Informationen sind nur dem Personal der Studiengruppe und nicht den Ärzten zugänglich, die die Patienten bei einem zukünftigen Krankenhausaufenthalt behandeln. Die Daten werden nach 15 Jahren automatisch vom Server gelöscht. Die Studie wird dem lokalen Data Monitoring Board offengelegt.

Finanzielle Aspekte Jeder Teilnehmer erhält dkr 4.000 als Entschädigung. Darüber hinaus werden Transportkosten nach offiziellen Sätzen erstattet.

Der Antragsteller wird die erforderlichen Arbeiten gemäß den vorliegenden Regeln und Verträgen für Forschungsstipendiaten am Institut für Pharmakologie der Universität Aarhus und der Forschungseinheit der Abteilung für Endokrinologie (M) des Universitätskrankenhauses Aarhus erbringen.

Eli Lilly/Amylin Pharmaceuticals und relevante öffentliche Stiftungen werden finanzielle Unterstützung für die vorliegende Studie beantragen.