Eficácia e segurança do HPN-100 para o tratamento de adultos com distúrbios do ciclo da uréia

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de DCU (distúrbio do ciclo da uréia) envolvendo deficiências de carbamil fosfato sintetase (CPS), ornitina transcarbamilase (OTC) ou arginossuccinato (ASS), confirmado por meio de testes enzimáticos, bioquímicos ou genéticos
• Indivíduos adultos com UCD com 18 anos de idade ou mais que estão sendo tratados com Bufenil/fenilbuterato de sódio (NaPBA) ​​para seu UCD; os indivíduos devem estar em uma dose estável de NaPBA por pelo menos 1 semana antes da visita do Dia 1. Indivíduos que não estão recebendo NaPBA na visita de triagem inicial, mas que têm potencial para se beneficiar do tratamento, podem começar a receber NaPBA durante o período de triagem e ser inscritos desde que estejam em uma dose estável de NaPBA por pelo menos 1 semana antes ao dia 1.
• Nenhuma evidência clínica de hiperamonemia associada a um nível de amônia de ≥ 100 μmol/L durante as 2 semanas anteriores à triagem
• Consentimento informado assinado por sujeito
• Capaz de realizar e cumprir as atividades do estudo, incluindo coletas de sangue e amostras de urina de 24 horas
• Teste de gravidez negativo para todas as mulheres com potencial para engravidar
• Todas as mulheres em idade reprodutiva e todos os homens sexualmente ativos devem concordar em usar um método anticoncepcional aceitável durante o estudo. Métodos contraceptivos apropriados incluem contraceptivos hormonais (orais, injetáveis, implantados ou transdérmicos), laqueadura tubária, dispositivo intrauterino, histerectomia, vasectomia ou métodos de dupla barreira. A abstinência é uma forma aceitável de controle de natalidade, embora a contracepção apropriada deva ser usada se o sujeito se tornar sexualmente ativo.

Critério de exclusão:

• Triagem ou nível de amônia basal de ≥ 100 μmol/L ou sinais e sintomas indicativos de hiperamonemia durante o período de 2 semanas anterior à triagem ou inscrição; os indivíduos podem ser reavaliados depois que sua amônia for controlada e estiverem estáveis ​​por pelo menos 14 dias, a critério do investigador
• Uso de qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias do Dia 1
• Infecção ativa (viral ou bacteriana) ou qualquer outra condição intercorrente (exceto DCU) que possa aumentar os níveis de amônia
• Qualquer anormalidade clínica ou laboratorial de Grau 3 ou maior gravidade de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v3.0, exceto elevações de Grau 3 nas enzimas hepáticas, definidas como níveis 5-20 vezes o limite superior do normal (LSN) em alanina aminotransferase (ALT/SGPT), aspartato aminotransferase (AST/SGOT) ou gama glutamil transpeptidase (GGT) em um indivíduo clinicamente estável
• Qualquer anormalidade clínica ou laboratorial ou condição médica que, a critério do investigador, possa colocar o sujeito em risco aumentado ao participar deste estudo
• Uso de qualquer medicamento conhecido por afetar significativamente a depuração renal (por exemplo, probenecida) ou aumentar o catabolismo proteico (por exemplo, corticosteróides) ou outro medicamento conhecido por aumentar os níveis de amônia (por exemplo, valproato), nas 24 horas anteriores ao Dia 1 e ao longo o estudo
• Uso de benzoato de sódio dentro de uma semana do Dia 1
• Histórico de prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) ou intervalo QTc > 450 ms na triagem ou no início do estudo
• Hipersensibilidade conhecida ao fenilacetato (PAA) ou fenilbutirato (PBA)
• Transplante de fígado, incluindo transplante hepatocelular
• Mulheres amamentando ou lactantes