Wirksamkeit und Sicherheit von HPN-100 zur Behandlung von Erwachsenen mit Störungen des Harnstoffzyklus

Einschlusskriterien:

• Diagnose von UCD (Urea Cycle Disorder) mit Mangel an Carbamylphosphat-Synthetase (CPS), Ornithin-Transcarbamylase (OTC) oder Arginosuccinat (ASS), bestätigt durch enzymatische, biochemische oder genetische Tests
• Erwachsene UCD-Patienten ab 18 Jahren, die wegen ihrer UCD mit Buphenyl/Natriumphenylbuterat (NaPBA) ​​behandelt werden; Die Probanden müssen mindestens 1 Woche vor dem Tag-1-Besuch auf einer stabilen NaPBA-Dosis sein. Probanden, die beim ersten Screening-Besuch kein NaPBA erhalten, aber möglicherweise von der Behandlung profitieren, können während des Screening-Zeitraums mit der Einnahme von NaPBA beginnen und eingeschrieben werden, solange sie mindestens 1 Woche zuvor eine stabile NaPBA-Dosis erhalten haben bis Tag 1.
• Kein klinischer Hinweis auf Hyperammonämie im Zusammenhang mit einem Ammoniakspiegel von ≥ 100 μmol/L während der 2 Wochen vor dem Screening
• Unterschriebene Einverständniserklärung nach Proband
• In der Lage, Studienaktivitäten durchzuführen und einzuhalten, einschließlich Blutabnahmen und 24-Stunden-Urinproben
• Negativer Schwangerschaftstest für alle Frauen im gebärfähigen Alter
• Alle Frauen im gebärfähigen Alter und alle sexuell aktiven Männer müssen zustimmen, während der gesamten Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Geeignete Verhütungsmethoden umfassen hormonelle Kontrazeptiva (oral, injiziert, implantiert oder transdermal), Tubenligatur, Intrauterinpessar, Hysterektomie, Vasektomie oder Doppelbarrierenmethoden. Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung, obwohl eine geeignete Verhütungsmethode angewendet werden muss, wenn das Subjekt sexuell aktiv wird.

Ausschlusskriterien:

• Screening oder Baseline-Ammoniakspiegel von ≥ 100 μmol/l oder Anzeichen und Symptome, die auf Hyperammonämie hinweisen, während des 2-wöchigen Zeitraums vor dem Screening oder der Aufnahme; Die Probanden können nach Ermessen des Prüfarztes erneut untersucht werden, nachdem ihr Ammoniak kontrolliert wurde und für mindestens 14 Tage stabil ist
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen nach Tag 1
• Aktive Infektion (viral oder bakteriell) oder jede andere interkurrente Erkrankung (außer UCD), die den Ammoniakspiegel erhöhen kann
• Jede klinische oder Laboranomalie von Schweregrad 3 oder höher gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0, mit Ausnahme von Erhöhungen der Leberenzyme Grad 3, definiert als Werte, die das 5- bis 20-fache der oberen Normgrenze (ULN) betragen Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT), Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) oder Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) bei einem klinisch stabilen Probanden
• Jegliche klinische oder Laboranomalie oder ein medizinischer Zustand, der nach Ermessen des Prüfarztes den Probanden durch die Teilnahme an dieser Studie einem erhöhten Risiko aussetzen kann
• Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie die renale Clearance signifikant beeinflussen (z. B. Probenecid) oder den Proteinkatabolismus erhöhen (z. B. Kortikosteroide), oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie den Ammoniakspiegel erhöhen (z. B. Valproat), innerhalb von 24 Stunden vor Tag 1 und während der gesamten Dauer die Studium
• Verwendung von Natriumbenzoat innerhalb einer Woche nach Tag 1
• Vorgeschichte einer korrigierten Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) oder eines QTc-Intervalls > 450 ms beim Screening oder bei Studienbeginn
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Phenylacetat (PAA) oder Phenylbutyrat (PBA)
• Lebertransplantation, einschließlich hepatozellulärer Transplantation
• Stillende oder stillende Frauen