Werkzaamheid en veiligheid van HPN-100 voor de behandeling van volwassenen met ureumcyclusstoornissen

Inclusiecriteria:

• Diagnose van UCD (ureumcyclusstoornis) met een tekort aan carbamylfosfaatsynthetase (CPS), ornithinetranscarbamylase (OTC) of arginosuccinaat (ASS), bevestigd via enzymatische, biochemische of genetische testen
• Volwassen UCD-patiënten van 18 jaar of ouder die worden behandeld met bufenyl/natriumfenylbuteraat (NaPBA) ​​voor hun UCD; proefpersonen moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan het bezoek op dag 1 een stabiele dosis NaPBA krijgen. Proefpersonen die bij het eerste screeningsbezoek geen NaPBA krijgen, maar die het potentieel hebben om baat te hebben bij de behandeling, kunnen NaPBA krijgen tijdens de screeningperiode en worden ingeschreven zolang ze op een stabiele dosis NaPBA zitten gedurende ten minste 1 week voorafgaand naar dag 1.
• Geen klinisch bewijs van hyperammoniëmie geassocieerd met een ammoniakgehalte van ≥ 100 μmol/L gedurende de 2 weken voorafgaand aan de screening
• Ondertekende geïnformeerde toestemming per onderwerp
• In staat om onderzoeksactiviteiten uit te voeren en na te leven, waaronder bloedafnames en 24-uurs urinemonsters
• Negatieve zwangerschapstest voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden
• Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd en alle seksueel actieve mannen moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken. Geschikte anticonceptiemethoden omvatten hormonale anticonceptiva (oraal, geïnjecteerd, geïmplanteerd of transdermaal), afbinden van de eileiders, spiraaltje, hysterectomie, vasectomie of methoden met dubbele barrière. Onthouding is een acceptabele vorm van anticonceptie, hoewel geschikte anticonceptie moet worden gebruikt als de persoon seksueel actief wordt.

Uitsluitingscriteria:

• Screening of baseline-ammoniakgehalte van ≥ 100 μmol/l of tekenen en symptomen die wijzen op hyperammoniëmie tijdens de periode van 2 weken voorafgaand aan screening of inschrijving; proefpersonen kunnen opnieuw worden gescreend nadat hun ammoniak is gecontroleerd en stabiel zijn gedurende ten minste 14 dagen, naar goeddunken van de onderzoeker
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na dag 1
• Actieve infectie (viraal of bacterieel) of een andere bijkomende aandoening (behalve UCD) die het ammoniakgehalte kan verhogen
• Elke klinische of laboratoriumafwijking van Graad 3 of ernstiger volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0, behalve Graad 3 verhogingen van leverenzymen, gedefinieerd als niveaus van 5-20 keer de bovengrens van normaal (ULN) in alanineaminotransferase (ALT/SGPT), aspartaataminotransferase (AST/SGOT) of gammaglutamyltranspeptidase (GGT) bij een klinisch stabiele proefpersoon
• Elke klinische of laboratoriumafwijking of medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon een verhoogd risico kan geven door deel te nemen aan dit onderzoek
• Gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het de nierklaring significant beïnvloedt (bijv. probenecide) of het eiwitkatabolisme verhoogt (bijv. corticosteroïden), of andere medicatie waarvan bekend is dat het de ammoniakspiegel verhoogt (bijv. valproaat), binnen de 24 uur voorafgaand aan dag 1 en gedurende de hele periode de studie
• Gebruik van natriumbenzoaat binnen een week na dag 1
• Geschiedenis van gecorrigeerde QT-interval (QTc)-verlenging of QTc-interval > 450 msec bij screening of baseline
• Bekende overgevoeligheid voor fenylacetaat (PAA) of fenylbutyraat (PBA)
• Levertransplantatie, inclusief hepatocellulaire transplantatie
• Vrouwen die borstvoeding geven of borstvoeding geven