CGX1321 em indivíduos com tumores sólidos avançados e CGX1321 com pembrolizumabe ou encorafenibe + cetuximabe em indivíduos com tumores gastrointestinais avançados (Keynote 596)

Critérios de inclusão Os seguintes critérios devem ser atendidos por TODOS os indivíduos

1. Ter uma doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 (Fase 1) ou (ir)RECIST 1.1 relacionada à imunidade (Fase 1b e Coorte Roll-over). As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões
2. Expectativa de vida mínima estimada de 3 meses
3. Idade 18 anos ou mais

4. Deve ter função de órgão adequada, incluindo o seguinte:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L
   • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
   • Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 vezes LSN, aspartato transaminase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes LSN (≤ 5 vezes LSN se metástases hepáticas)
   • Renal: creatinina sérica ≤ 1,25 vezes o LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/])
5. Recuperação (para a linha de base ou para Grau 1 ou menos) de toxicidades relacionadas ao tratamento anterior
6. Capacidade de engolir cápsulas
7. Capacidade de cumprir o tratamento, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias
8. Capaz de entender e disposto a assinar o formulário de consentimento informado (TCLE)

Além disso, os seguintes critérios devem ser atendidos com base no grupo a ser inscrito:

Para indivíduos na fase 1 de escalonamento de dose de agente único CGX1321:

1. Tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos confirmados patologicamente em indivíduos que recidivaram ou são refratários ou não são considerados clinicamente adequados para receber tratamento padrão de cuidados
2. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 2
3. Vontade de indivíduos com potencial reprodutivo para usar métodos adequados de contracepção durante e por 3 meses após o tratamento do estudo

Para indivíduos na fase de expansão da dose de agente único CGX1321 da Fase 1:

1. Tumores gastrointestinais avançados diagnosticados histologicamente, como adenocarcinoma colorretal, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático, carcinoma do ducto biliar, carcinoma hepatocelular, carcinoma esofágico em indivíduos que recaíram ou são refratários ou não são considerados clinicamente adequados para receber tratamento padrão. Os indivíduos devem ter alterações genéticas confirmadas (por exemplo, fusão de Rspo2, fusão de Rspo3 ou mutações previstas de perda de função em RNF43) a montante na via WNT e nenhuma alteração de alteração de função prevista em genes (por exemplo, APC, CTNNB1 e Axin1) a jusante na via WNT
2. Pontuação ECOG de 0 - 2
3. Vontade de indivíduos com potencial reprodutivo para usar métodos adequados de contracepção durante e por 3 meses após o tratamento do estudo

Para indivíduos na Fase 1b ou Coorte Roll-over CGX1321 em combinação com pembrolizumabe:

1. Tumores colorretais avançados diagnosticados histológica ou citologicamente que são proficientes no reparo incompatível ou MSS em indivíduos que recidivaram ou são refratários ou não são considerados clinicamente adequados para receber tratamento padrão de cuidados (para escalonamento de dose) e colorretal avançado diagnosticado histológica ou citologicamente confirmado tumores com alterações genéticas confirmadas (por exemplo, fusão de Rspo2, fusão de Rspo3 ou mutações de perda de função previstas em RNF43) a montante na via WNT e sem alterações de alteração de função previstas em genes (por exemplo, APC, CTNNB1 e Axin1) a jusante na via WNT (para expansão de dose) Nota: Não aplicável para indivíduos que entram na coorte de roll-over
2. Inscrição prévia em escalonamento de dose de agente único de Fase 1 ou expansão de dose de agente único de Fase 1 com progressão documentada da doença durante o tratamento com agente único CGX1321 Nota: Não aplicável para indivíduos que entram na Fase 1b
3. Pontuação ECOG de 0 - 1
4. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose de pembrolizumabe. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose de pembrolizumabe até 120 dias após a última dose de pembrolizumabe Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o indivíduo

Para indivíduos na Fase 1b Coorte CGX1321 em Combinação com Encorafenibe + Cetuximabe:

1. Tumores colorretais avançados (CRC) diagnosticados histologicamente carregando uma mutação BRAF V600E no tecido tumoral, (conforme detectado por um teste aprovado pela FDA) com alterações genéticas confirmadas (por exemplo, fusão Rspo2, fusão Rspo3 ou mutações de perda de função previstas em RNF43) a montante na via WNT e nenhuma alteração de função prevista nos genes (por exemplo, APC, CTNNB1 e Axin) a jusante na via WNT
2. Tiveram recaídas ou são refratários ou não são considerados clinicamente adequados para receber o tratamento padrão no cenário metastático Observação: o tratamento prévio com encorafenibe + cetuximabe será permitido Critérios de exclusão

Todos os indivíduos devem ser excluídos da participação no estudo se os indivíduos atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Exposição prévia a um inibidor de WNT. Nota: Não aplicável para indivíduos que entram na coorte de roll-over

2. Recebeu qualquer um dos seguintes dentro do prazo especificado antes da administração do medicamento do estudo:

   • Terapia anterior para malignidade dentro de 21 dias, incluindo quaisquer agentes em investigação, quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal Nota: Aplicável apenas para indivíduos em coortes de escalonamento de dose de agente único

3. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
4. Radioterapia dentro de 2 semanas da primeira dose do tratamento do estudo. Observação para Coortes de Fase 1b ou Roll-over: Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não precisam de corticosteróides e não tiveram pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
5. Sangramento gastrointestinal ou varicoso significativo ou hematoma subdural dentro de 3 meses após a primeira dose do tratamento do estudo
6. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiograficamente estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem (usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, seja ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
7. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
8. Atualmente recebendo medicamentos conhecidos por serem inibidores de CYP3A4/5. Indivíduos atualmente recebendo medicamentos de indutores conhecidos de CYP3A4/5 ou substratos de CYP2C8/9 e CYP1A2 podem ser excluídos, a menos que determinado pelo investigador seja do melhor interesse do indivíduo e seja aprovado pelo patrocinador
9. Osteoporose com base em um escore T < -2,5 no quadril total esquerdo ou direito, colo do fêmur esquerdo ou direito ou coluna lombar (L1 - L4), conforme determinado por varredura de absorciometria de raios-x de dupla energia (DXA)

10. Indivíduos com metástases ósseas que:

    • Ter uma história prévia de fratura patológica
    • Tem uma lesão lítica que requer uma intervenção ortopédica ou
    • Não estão recebendo um bisfosfonato (ácido zoledrônico ou denosumabe) de acordo com as diretrizes institucionais
11. Terapia atual com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática
12. Histórico nos últimos 6 meses de insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, infarto agudo do miocárdio, angina pectoris, arritmia não controlada, síndromes coronarianas agudas, colocação de stent, hipertensão não controlada
13. Indivíduos com intervalo QTc de > 470 mseg
14. Positivo para o vírus da imunodeficiência humana conhecido (tais pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia potencialmente supressora da medula)
15. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
16. Infecção sistêmica ativa que requer antibióticos IV dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
17. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento
18. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na capacidade do sujeito de cooperar com os requisitos do estudo.
19. Gravidez ou lactação
20. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido

Além disso, os indivíduos devem ser excluídos da participação se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios com base no grupo a ser inscrito:

Para indivíduos na Fase 1 de Agente Único CGX1321 Dose Escalada ou Fase de Expansão de Dose:

1. Hepatite A, B ou C ativa conhecida Nota: Indivíduos que são HBsAg+ e têm carga de DNA < 2.000 UI/mL (104 cópias/mL) são elegíveis para participar do estudo de Fase 1

Para indivíduos na Fase 1b ou Coorte Roll-over CGX1321 em combinação com pembrolizumabe:

1. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado).

   Nota: Nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local

2. Recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo G-CSF, GM-CSF ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
3. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
4. História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite atual
5. História de doença pulmonar intersticial
6. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
7. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CG137) e foi descontinuado desse tratamento devido a um irAE de Grau 3 ou superior ou se o paciente já participou anteriormente de estudos clínicos Merck MK-3475
8. Tem hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) a qualquer um dos excipientes de pembrolizumabe
9. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
10. Recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 30 dias do início do tratamento planejado. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas

Para indivíduos na Fase 1b Coorte CGX1321 em Combinação com Encorafenibe + Cetuximabe:

1. Metástases cerebrais sintomáticas ou doença leptomeníngea
2. História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana ou fatores de risco atuais para oclusão da veia retiniana (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
3. História conhecida de pancreatite aguda ou crônica
4. História de doença inflamatória intestinal crônica ou doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) ≤ 12 meses antes da inscrição
5. Pressão arterial descontrolada apesar do tratamento médico
6. Função GI prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção de encorafenibe (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal)
7. Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar
8. Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado ao potencial de elevação da creatinina (fósforo) quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
9. Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C
10. História conhecida da síndrome de Gilbert
11. Contraindicação conhecida para receber Encorafenibe ou Cetuximabe nas doses planejadas