Segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e efeito clínico de GSK2646264 em indivíduos com lúpus eritematoso cutâneo

Critério de inclusão

• Entre 18 e 70 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Valores sujeitos para os seguintes parâmetros hormônio estimulante da tireoide (TSH), tiroxina livre (T4) e triiodotironina livre (T3) dentro da faixa normal.
• O sujeito confirmou o diagnóstico de Lúpus Eritematoso Tumidus (LET) (somente grupo A), CLE subagudo ou crônico, conforme determinado pelos investigadores.
• Peso corporal >= 50 kg e índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 19,9 - 35 quilogramas (kg)/metro quadrado (m^2) (inclusive)
• Macho ou fêmea.

Fêmeas: Potencial não reprodutivo definido como:

• Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: laqueadura tubária documentada, procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentada com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral, histerectomia, ooforectomia bilateral documentada
• Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea. Em casos duvidosos, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol consistentes com a menopausa (consulte os intervalos de referência do laboratório para níveis de confirmação). As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.

potencial reprodutivo e concorda em seguir uma das opções listadas na Lista Modificada de Métodos Altamente Eficazes para Evitar a Gravidez em Mulheres com Potencial Reprodutivo (FRP) de 28 dias antes da primeira dose da medicação em estudo e até 12 dias após a última dose de medicação do estudo e conclusão da visita de acompanhamento.

• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e neste protocolo.
• Todos os indivíduos devem estar livres de cicatrizes ou marcas na pele (por exemplo, tatuagens ou piercings) e feridas abertas nas áreas definidas do corpo em que o creme será aplicado ou que serão expostas ao PV, a menos que, na opinião do investigador, isso não comprometa a segurança e a qualidade dos dados dos participantes.
• Capaz de abster-se de exposição à luz solar direta e prolongada durante o período do estudo, desde a triagem até o acompanhamento, especialmente a área que está sob tratamento durante o estudo.
• Capaz de abster-se de usar produtos autobronzeadores nas áreas em que o creme do estudo será aplicado durante o estudo, desde a triagem até o acompanhamento.
• Capaz de abster-se de raspar e depilar as áreas nas quais o creme do estudo será aplicado durante a duração do estudo, desde a triagem até o acompanhamento.

• Paciente estável sem tratamento ou com:

  • Corticosteroides (=<7,5 miligramas [mg]/dia prednisona ou prednisona equivalente ou menos) por um período mínimo de 30 dias antes da triagem e até o dia 28.
  • e/ou hidroxicloroquina (=<400mg dose diária) por no mínimo 60 dias antes da fotoprovocação inicial para o grupo A ou visita de randomização para o grupo B até o dia 28.
  • Esteróides tópicos aplicados em áreas definidas do corpo que não são expostas a fotoprovocação ou creme de estudo desde a triagem até o dia 28.
  • Inibidores tópicos de calcineurina e retinóides aplicados em áreas definidas do corpo que não são expostas a fotoprovocação ou creme de estudo desde a triagem até o dia 28.

Critério de exclusão

• ALT >2x limite superior do normal (LSN);
• Bilirrubina >1,5xULN (bilirrubina isolada >1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%)
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
• QTcF > 450 milissegundos (mseg), ou QTcF > 480 mseg em indivíduos com bloqueio de ramo
• Histórico de qualquer condição e doença benigna ou maligna da pele, passada ou presente, a menos que, na opinião do investigador, isso não comprometa a segurança e a qualidade dos dados dos participantes.
• Indivíduos com histórico de doença de Graves
• Indivíduos com histórico de câncer de tireoide.
• Incapaz de abster-se de vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da visita de triagem até a conclusão do as avaliações de acompanhamento, a menos que na opinião do investigador, em consulta com o monitor médico da GlaxoSmithKline (GSK), se necessário, o medicamento não interferirá nos procedimentos do estudo ou comprometerá a segurança do sujeito.
• Anormalidade clinicamente significativa na tela hematológica, química clínica ou urinálise, conforme julgado pelo investigador após discussão com o monitor médico.
• Os indivíduos que iniciarem medicamentos ou terapias proibidas a qualquer momento durante o estudo podem ser retirados do estudo. Os indivíduos que iniciam medicamentos ou terapias proibidas podem permanecer no estudo somente com a aprovação do Monitor Médico e a critério do Patrocinador.

• Os seguintes medicamentos e terapias são proibidos a qualquer momento durante o estudo:

  • Uso de outros agentes experimentais (biológicos ou não biológicos; o experimental se aplica a qualquer medicamento não aprovado para venda no país em que é usado).
  • Co-inscrição em outro estudo de um agente experimental ou terapia não medicamentosa.
  • Uso de agentes biológicos (por exemplo, alemtuzumabe [ATG], rituximabe) durante o estudo clínico ou dentro de 12 meses até a primeira dose do tratamento do estudo.
  • Uso de outras drogas imunossupressoras comumente usadas no lúpus eritematoso sistêmico (LES), incluindo Azatioprina, Metotrexato, Micofenolato, Ciclofosfamida dentro de 3 meses até a primeira dose do tratamento do estudo.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 3 meses após o estudo definido como:

O álcool será permitido, mas limitado a uma ingestão média semanal de <21 unidades para homens ou <14 unidades para mulheres).

• A exposição direta à luz ultravioleta (UV) (por exemplo, banho de sol) para as áreas de teste dentro de 2 semanas após a entrada no estudo.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação (consulte o Folheto do Investigador para obter uma lista de excipientes).
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Uma triagem de drogas pré-estudo positiva.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados acima de 450 mililitros (ml) em 3 meses.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de 4 medicamentos experimentais nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de administração.

Redação dos critérios de exclusão específicos do país para a Alemanha:

• Indivíduos que são funcionários da GlaxoSmithKline (patrocinador) ou de um dos centros de estudo (investigadores).
• Sujeitos que vivem detidos por ordem judicial ou por ação regulatória.

• Prednisolona Oral

  • Mais de 7,5 mg por via oral diariamente.
  • Qualquer aumento na dose desde a triagem até o dia 28

• Hidroxicloroquina

  • Mais de 400 mg por via oral diariamente.
  • Qualquer aumento na dose desde a triagem até o dia 28.
• Drogas fotossensibilizantes dentro de 5 meias-vidas antes da visita de fotoprovocação.