Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica y efecto clínico de GSK2646264 en sujetos con lupus eritematoso cutáneo

Criterios de inclusión

• Entre 18 y 70 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Valores del sujeto para los siguientes parámetros hormona estimulante de la tiroides (TSH), tiroxina libre (T4) y triyodotironina libre (T3) dentro del rango normal.
• El sujeto tiene un diagnóstico confirmado de lupus eritematoso tumidus (LET) (solo grupo A), CLE subagudo o crónico según lo determinen los investigadores.
• Peso corporal >= 50 kg e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 19,9 a 35 kilogramos (kg)/metro cuadrado (m^2) (incluido)
• Masculino o femenino.

Hembras: Potencial no reproductivo definido como:

• Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes: ligadura de trompas documentada, procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral, histerectomía, ooforectomía bilateral documentada
• Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea. En casos dudosos, una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol compatibles con la menopausia (consulte los rangos de referencia de laboratorio para niveles de confirmación). Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.

potencial reproductivo y acepta seguir una de las opciones enumeradas en la Lista modificada de métodos altamente efectivos para evitar el embarazo en mujeres con potencial reproductivo (FRP) desde 28 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y hasta 12 días después de la última dosis de medicación del estudio y finalización de la visita de seguimiento.

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en este protocolo.
• Todos los sujetos deben estar libres de cicatrices o marcas en la piel (p. tatuajes o perforaciones) y heridas abiertas en las áreas definidas del cuerpo sobre las que se aplicará la crema o que estarán expuestas a PV, a menos que, en opinión del investigador, no comprometa la seguridad y la calidad de los datos de los sujetos.
• Capaz de abstenerse de la exposición a la luz solar directa y prolongada durante el período de estudio, desde la evaluación hasta el seguimiento, especialmente el área que está bajo tratamiento durante el estudio.
• Capaz de abstenerse de usar productos autobronceadores en las áreas en las que se aplicará la crema del estudio durante la duración del estudio, desde la selección hasta el seguimiento.
• Capaz de abstenerse de afeitarse y depilarse las áreas en las que se aplicará la crema del estudio durante la duración del estudio, desde la selección hasta el seguimiento.

• Paciente estable sin tratamiento o con:

  • Corticosteroides (=<7,5 miligramos [mg]/día de prednisona o equivalente de prednisona o menos) durante un mínimo de 30 días antes de la selección y hasta el día 28.
  • y/o hidroxicloroquina (=<400 mg de dosis diaria) durante un mínimo de 60 días antes de la fotoprovocación inicial para el grupo A o la visita de aleatorización para el grupo B hasta el día 28.
  • Esteroides tópicos aplicados a las áreas definidas del cuerpo que no están expuestas a fotoprovocación o crema de estudio desde la selección hasta el día 28.
  • Inhibidores de calcineurina y retinoides tópicos aplicados en las áreas definidas del cuerpo que no están expuestas a fotoprovocación o crema de estudio desde la selección hasta el día 28.

Criterio de exclusión

• ALT >2xlímite superior de la normalidad (LSN);
• Bilirrubina >1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%)
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos)
• QTcF > 450 milisegundos (mseg), o QTcF > 480 mseg en sujetos con bloqueo de rama del haz
• Historial de cualquier condición o enfermedad cutánea benigna o maligna presente o pasada, a menos que, en opinión del investigador, no comprometa la seguridad y la calidad de los datos de los sujetos.
• Sujetos con antecedentes de enfermedad de Graves
• Sujetos con antecedentes de cáncer de tiroides.
• No puede abstenerse de vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la visita de selección hasta la finalización de las evaluaciones de seguimiento, a menos que, en opinión del investigador, en consulta con el monitor médico de GlaxoSmithKline (GSK) si fuera necesario, el medicamento no interferirá con los procedimientos del estudio ni comprometerá la seguridad del sujeto.
• Anomalía clínicamente significativa en la pantalla hematológica, química clínica o de análisis de orina, según lo juzgado por el investigador después de la discusión con el monitor médico.
• Los sujetos que comiencen tratamientos o medicamentos prohibidos en cualquier momento durante el estudio pueden ser retirados del estudio. Los sujetos que inician medicamentos o terapias prohibidas pueden permanecer en el estudio solo con la aprobación del Monitor Médico ya discreción del Patrocinador.

• Los siguientes medicamentos y terapias están prohibidos en cualquier momento durante el estudio:

  • Uso de otros agentes en investigación (biológicos o no biológicos; en investigación se aplica a cualquier medicamento no aprobado para la venta en el país en el que se usa).
  • Co-inscripción en otro estudio de un agente en investigación o terapia no farmacológica.
  • Uso de agentes biológicos (p. ej., alemtuzumab [ATG], rituximab) durante el estudio clínico o dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Uso de otros fármacos inmunosupresores comúnmente utilizados en el lupus eritematoso sistémico (LES), incluidos azatioprina, metotrexato, micofenolato, ciclofosfamida dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 3 meses del estudio definido como:

Se permitirá el alcohol, pero se limitará a una ingesta semanal promedio de <21 unidades para hombres o <14 unidades para mujeres).

• Exposición directa a la luz ultravioleta (UV) (p. tomar el sol) a las áreas de prueba dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o del Monitor Médico, contraindique su participación (consulte el Folleto del Investigador para obtener una lista de excipientes).
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Una prueba de drogas previa al estudio positiva.
• Donde la participación en el estudio daría como resultado la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 450 mililitros (ml) dentro de los 3 meses.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de 4 medicamentos en investigación en los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.

Redacción de los criterios de exclusión específicos del país para Alemania:

• Sujetos que sean empleados de GlaxoSmithKline (patrocinador) o de uno de los centros de estudio (investigadores).
• Sujetos que viven detenidos por orden judicial o por acto reglamentario.

• Prednisolona oral

  • Más de 7,5 mg por vía oral al día.
  • Cualquier aumento en la dosis desde la selección hasta el día 28

• Hidroxicloroquina

  • Más de 400 mg por vía oral al día.
  • Cualquier aumento de la dosis desde la selección hasta el día 28.
• Fármacos fotosensibilizadores en las 5 semividas anteriores a la visita de fotoprovocación.