Estudo PINIT: Estudo Primário de Insulina Intranasal

Hipótese: A hipótese é que a administração intranasal de insulina irá induzir respostas imunes protetoras e prevenir a autoimunidade para DM1 e o desenvolvimento de DM1.

Objetivos: Determinar se a administração intranasal de 440 UI de insulina a crianças com alto risco genético para DM1 induzirá prováveis ​​respostas protetoras de anticorpos IgG ou IgA à insulina e/ou respostas de células T à insulina e/ou pró-insulina.

A insulina intranasal será aplicada como um spray fino de aerossol na parte de trás do nariz. A formulação de insulina e o método de administração de insulina intranasal são projetados para estimular a imunidade local da mucosa à insulina como uma proteína antigênica. Sem um intensificador de absorção, como um surfactante, não se prevê que a insulina intranasal tenha efeitos hormonais sistêmicos. A apresentação é um dispositivo de pulverização multidose com atuador nasal em um frasco de vidro marrom projetado para fornecer doses de pulverização de 50 μl à mucosa nasal.

O estudo PINIT foi concebido como um estudo piloto de fase II randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, multicêntrico, de intervenção primária, no qual a insulina intranasal será administrada diariamente durante os primeiros sete dias e uma vez por semana a partir de então. O estudo incluirá 38 crianças negativas para autoanticorpos de ilhotas com o genótipo HLA DR3/4-DQ8 ou com um parente de primeiro grau com DM1 e pelo menos um haplótipo HLA DR4-DQ8 e sem alelos ou haplótipos HLA DR-DQ protetores. Essas 38 crianças serão randomizadas para insulina ou placebo em uma proporção de 1:1. O estudo será monitorado por um comitê externo de monitoramento de segurança de dados (DSMB).

O recrutamento será realizado em toda a Alemanha e será organizado por centros clínicos em Munique e Dresden. O PINIT determinará a biodisponibilidade imunológica da insulina mucosa para o sistema imunológico na faixa etária de 1 ano a 7 anos e avaliará a segurança do tratamento com insulina intranasal em dose única (440 UI).

Desfecho primário - eficácia imunológica: O desfecho primário é a eficácia imunológica medida pela ativação de uma resposta imune (anticorpo ou célula T CD4+) contra a insulina.

Os resultados adicionais são:

• segurança avaliada por concentrações de glicose no sangue nas primeiras 2 horas após receber o medicamento do estudo para determinar se o tratamento induz hipoglicemia, e o desenvolvimento de autoanticorpos de ilhotas para GAD e IA-2 e ZnT8 é avaliado em 3 e 6 meses após o início do tratamento.
• estudos de células T mecanísticas para determinar as características de qualquer resposta de células T à insulina.
• Citometria de fluxo para medir subpopulações de células T e monócitos
• Seq de RNA em células mononucleares do sangue periférico
• Marcadores inflamatórios séricos

As comparações entre os grupos de tratamento serão realizadas em toda a coorte e também separadamente nos participantes pelo genótipo INS suscetível ao diabetes tipo 1 e após estratificação por idade e positividade SIGLEC1 (CD169) de monócitos.

Calendário: A fase de recrutamento terá a duração de 12 meses. Os participantes inscritos serão tratados por 6 meses. A primeira visita do paciente (FPFV) ocorreu em maio de 2018 e a última visita do último paciente (LPLV) ocorreu em 18 de agosto de 2020. O final geral do ponto de tempo do teste é definido como o momento em que todos os ensaios mecanísticos e medições de valores de laboratório, incluindo testes de estimulação de células T, foram concluídos. Isso é esperado até o final de fevereiro de 2021.