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Étude PINIT : Essai primaire sur l'insuline intranasale

21 juin 2021 mis à jour par: Technical University of Munich

Une étude d'efficacité immunitaire pour la prévention primaire à l'aide de l'insulinothérapie intranasale chez les enfants à haut risque génétique pour le diabète de type 1

Le diabète de type 1 (DT1) résulte d'une destruction auto-immune des cellules bêta productrices d'insuline. L'administration d'insuline muqueuse chez les enfants sans auto-anticorps des îlots qui sont génétiquement prédisposés au DT1 offre le potentiel d'induire une tolérance immunologique aux cellules bêta et ainsi de protéger contre le développement de l'auto-immunité des îlots et du DT1. L'insuline intranasale a l'avantage que la protéine entière sera exposée au niveau de la muqueuse. Par conséquent, la dose d'insuline disponible lorsqu'elle est administrée par voie intranasale est susceptible d'être constante d'un individu à l'autre. Sur cette base, les chercheurs visent à mener un essai pilote d'intervention primaire en double aveugle/double insu (étude PINIT) contrôlé par placebo sur le traitement à l'insuline intranasale chez les enfants négatifs en auto-anticorps des îlots pour tester l'efficacité et l'innocuité immunitaires dans le cadre de la prévention primaire. Ce pilote aidera à développer et à concevoir une étude de phase III visant à tester l'efficacité de la prévention de l'auto-immunité des îlots et du DT1.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Hypothèse : L'hypothèse est que l'administration intranasale d'insuline induira des réponses immunitaires protectrices et empêchera l'auto-immunité du DT1 et le développement du DT1.

Objectifs : Déterminer si l'administration intranasale de 440 UI d'insuline à des enfants présentant un risque génétique élevé de DT1 induira probablement des réponses d'anticorps protecteurs IgG ou IgA à l'insuline et/ou des réponses des lymphocytes T à l'insuline et/ou à la proinsuline.

L'insuline intranasale sera appliquée sous forme d'aérosol fin à l'arrière du nez. La formulation d'insuline et le procédé d'administration de l'insuline intranasale sont conçus pour stimuler l'immunité muqueuse locale à l'insuline en tant que protéine antigénique. Sans un activateur d'absorption, tel qu'un surfactant, l'insuline intranasale ne devrait pas avoir d'effets hormonaux systémiques. La présentation est un dispositif de pulvérisation multidose avec actionneur nasal dans un flacon en verre brun conçu pour délivrer des doses de pulvérisation de 50 μl à la muqueuse nasale.

L'étude PINIT est conçue comme une étude pilote de phase II d'intervention primaire randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, multicentrique, dans laquelle l'insuline intranasale sera administrée quotidiennement pendant les sept premiers jours et une fois par semaine par la suite. L'étude inclura 38 enfants négatifs pour les auto-anticorps des îlots porteurs du génotype HLA DR3/4-DQ8 ou avec un parent au premier degré atteint de DT1 et au moins un haplotype HLA DR4-DQ8 et aucun allèle ou haplotype HLA DR-DQ protecteur. Ces 38 enfants seront randomisés pour recevoir soit de l'insuline soit un placebo dans un rapport de 1:1. L'étude sera suivie par un Data Safety Monitoring Committee (DSMB) externe.

Le recrutement sera effectué dans toute l'Allemagne et sera organisé par les centres cliniques de Munich et de Dresde. Le PINIT déterminera la biodisponibilité immunitaire de l'insuline muqueuse pour le système immunitaire dans le groupe d'âge de 1 à 7 ans et évaluera l'innocuité du traitement par insuline intranasale à dose unique (440 UI).

Résultat principal - efficacité immunitaire : le résultat principal est l'efficacité immunitaire mesurée par l'activation d'une réponse immunitaire (anticorps ou cellule T CD4+) contre l'insuline.

Les résultats supplémentaires sont :

  • la sécurité est évaluée par les concentrations de glucose sanguin dans les 2 premières heures après avoir reçu le médicament à l'étude pour déterminer si le traitement induit une hypoglycémie, et le développement d'auto-anticorps anti-GAD et IA-2 et ZnT8 est évalué à 3 et 6 mois après le début du traitement.
  • études mécanistes des lymphocytes T pour déterminer les caractéristiques de toute réponse des lymphocytes T à l'insuline.
  • Cytométrie en flux pour mesurer les sous-populations de lymphocytes T et de monocytes
  • Séquence d'ARN sur les cellules mononucléaires du sang périphérique
  • Marqueurs inflammatoires sériques

Les comparaisons entre les groupes de traitement seront effectuées sur l'ensemble de la cohorte et également séparément sur les participants par le génotype INS sensible au diabète de type 1, et après stratification pour l'âge et la positivité SIGLEC1 (CD169) des monocytes.

Calendrier : La phase de recrutement se déroulera sur une période de 12 mois. Les participants inscrits seront traités pendant 6 mois. La première visite du premier patient (FPFV) a eu lieu en mai 2018 et la dernière visite du dernier patient (LPLV) a eu lieu le 18 août 2020. La fin globale de l'essai est définie comme le moment où tous les tests mécanistes et la mesure des valeurs de laboratoire, y compris les tests de stimulation des lymphocytes T, ont été effectués. Cela est prévu pour fin février 2021.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

38

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Dresden, Allemagne, 01307
        • Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, Germany
      • München, Allemagne, 80804
        • Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 7 ans (ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Oui

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Enfants âgés de 1 an à 7 ans (la randomisation doit être effectuée avant le 8e anniversaire) qui

    • avoir le génotype HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0302 ou HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0304 ou
    • avoir un parent au premier degré atteint de diabète de type 1 et avoir un génotype HLA qui inclut l'haplotype HLA DR4-DQB1*0302 ou HLA DR4-DQB1*0304, et qui n'inclut pas l'un des allèles suivants DR 11, DR 12, DQB1* 0602, ou haplotypes DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503, DR13-DQB1*0603 et doit être
  2. Auto-anticorps des îlots négatifs (auto-anticorps contre l'insuline, GAD, IA-2 et ZnT8) au moment du dépistage.

Critère d'exclusion:

  1. Maladie ou traitement concomitant pouvant interférer avec l'évaluation ou provoquer une immunosuppression, à en juger par les enquêteurs.
  2. Toute condition qui pourrait être associée à une mauvaise observance.
  3. Tout défaut ou pathologie des voies nasales, qui empêcherait l'application du spray intranasal.
  4. Toute intolérance modérée à sévère aux ingrédients du médicament expérimental.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: LA PRÉVENTION
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: TRIPLER

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: insuline intranasale
formulation d'insuline rH et pour une dose de 440 UI d'insuline dans la muqueuse nasale. Le traitement sera administré quotidiennement pendant les 7 premiers jours d'intervention, puis un jour par semaine pendant 6 mois.
Médicament: insuline intranasale
Total de 6 mois de traitement ; quotidiennement pendant les 7 premiers jours d'intervention et un jour par semaine par la suite (formulation contenant de l'insuline rH, du chlorure de benzalkonium, du glycérol et de l'eau)
PLACEBO_COMPARATOR: placebo intranasal
Traitement avec un spray nasal placebo quotidiennement pendant les 7 premiers jours d'intervention et un jour par semaine par la suite pendant 6 mois.
Autre: Placebo
Total de 6 mois de traitement ; quotidiennement pendant les 7 premiers jours d'intervention et un jour par semaine par la suite placebo (formulation contenant du chlorure de benzalkonium, du glycérol et de l'eau)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
L'activation d'une réponse immunitaire (anticorps ou lymphocyte T CD4+) contre l'insuline.
Délai: changement par rapport au départ (visite 1) de la réponse des lymphocytes T CD4+ mesuré en tant qu'indice de stimulation à 3 mois (visite 2) et 6 mois (visite 3) de traitement
Les réponses sont telles que définies précédemment dans l'étude Pre-POINT (JAMA 313:1541-9). Une réponse anticorps est définie comme une positivité de l'IAA sérique dans le test d'immuno-précipitation compétitive, une augmentation par rapport à la ligne de base (> 10 cpm) de la liaison des IgG sériques à l'insuline ou une liaison positive des IgA salivaires à l'insuline. Une réponse des lymphocytes T CD4 + est définie comme un indice de stimulation> 3 et une augmentation> 2 fois supérieure à l'indice de stimulation au départ. Une réponse positive (répondeur) sera définie comme un enfant avec une réponse d'anticorps ou de lymphocytes T à l'insuline à tout moment pendant le traitement. Le nombre de répondeurs dans le groupe traité à l'insuline sera comparé au nombre de répondeurs dans le groupe traité par placebo.
changement par rapport au départ (visite 1) de la réponse des lymphocytes T CD4+ mesuré en tant qu'indice de stimulation à 3 mois (visite 2) et 6 mois (visite 3) de traitement

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Hypoglycémie
Délai: Mesuré au départ (visite 1) et à chaque visite ultérieure à 3 mois (visite 2) et 6 mois (visite 3) de traitement.
Changements métaboliques dans les deux heures suivant la réception du médicament à l'étude. Ceci sera effectué lors de la première administration d'insuline intranasale ou de placebo au départ, 3 mois et 6 mois de traitement (visite 1, visite 2 et visite 3). Lors de ces visites, les concentrations de glucose dans le sang seront mesurées à 0 minute, 30 minutes, 60 minutes et 120 minutes après avoir reçu le médicament à l'étude afin de déterminer si le traitement induit une hypoglycémie définie comme < 50 mg/dl.
Mesuré au départ (visite 1) et à chaque visite ultérieure à 3 mois (visite 2) et 6 mois (visite 3) de traitement.
Autoanticorps GAD, IA-2 et ZnT8
Délai: Mesuré au départ et à 3 mois, 6 mois.
Le but est de détecter la séroconversion en auto-anticorps d'îlots positifs. Les mesures sont effectuées à l'aide d'un test d'immunoprécipitation par liaison radio. Fréquence des résultats d'auto-anticorps positifs confirmés (c.-à-d. auto-anticorps positifs dans deux échantillons de sérum consécutifs) seront comparés entre le placebo et les enfants traités à l'insuline
Mesuré au départ et à 3 mois, 6 mois.
Analyse de l'expression génique de cellules individuelles.
Délai: ligne de base, 3 mois et 6 mois
L'expression génique des cellules sensibles à l'insuline sera comparée entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude à l'aide de différentes méthodes d'analyse de l'expression génique multivariable (par exemple, l'analyse Stochastic Neighbor Embedding (tSNE)).
ligne de base, 3 mois et 6 mois
Rapport de signature FOXP3/IFNG
Délai: ligne de base, 3 mois et 6 mois
Le rapport signature FOXP3/signature IFNG des cellules réactives à l'insuline sera comparé entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude.
ligne de base, 3 mois et 6 mois
Modification des IgG-IAA
Délai: ligne de base, 3 mois et 6 mois
Le changement par rapport au niveau de référence des IgG-IAA mesuré par un test de liaison radio sera comparé entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude.
ligne de base, 3 mois et 6 mois
Réponses d'anticorps
Délai: ligne de base, 3 mois et 6 mois
Les réponses des anticorps seront comparées entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude à l'aide d'analyses du temps jusqu'à l'événement.
ligne de base, 3 mois et 6 mois
Réponses des lymphocytes T CD4+ à l'insuline
Délai: ligne de base, 3 mois et 6 mois
Les réponses des lymphocytes T CD4+ à l'insuline seront comparées entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude à l'aide d'analyses du temps jusqu'à l'événement.
ligne de base, 3 mois et 6 mois
Réponses des lymphocytes T CD4+ aux peptides de pré-proinsuline
Délai: changement de la ligne de base à 3 mois et 6 mois
Les réponses des lymphocytes T CD4+ aux peptides de pré-proinsuline seront comparées entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude à l'aide d'analyses du temps jusqu'à l'événement.
changement de la ligne de base à 3 mois et 6 mois
Réponses des lymphocytes T CD8+ à l'insuline
Délai: ligne de base, 3 mois et 6 mois
Les réponses des lymphocytes T CD8+ à l'insuline en utilisant la définition des lymphocytes T CD4+ telle que définie ci-dessus seront comparées entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude en utilisant des analyses de temps jusqu'à l'événement.
ligne de base, 3 mois et 6 mois
Réponses des lymphocytes T CD8+ aux peptides de pré-proinsuline
Délai: ligne de base, 3 mois et 6 mois
Les réponses des lymphocytes T CD8+ aux peptides pré-pro-insuline seront comparées entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude à l'aide d'analyses du temps jusqu'à l'événement.
ligne de base, 3 mois et 6 mois
Populations de lymphocytes T et de monocytes
Délai: ligne de base, 3 mois et 6 mois
Les populations de lymphocytes T et de monocytes du sang périphérique seront comparées entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude.
ligne de base, 3 mois et 6 mois
Marqueurs inflammatoires plasmatiques
Délai: ligne de base, 3 mois et 6 mois
Les marqueurs inflammatoires plasmatiques seront comparés entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude. Par conséquent, le panel de biomarqueurs protéiques Olink Target 96 Inflammation est utilisé. Un aperçu des 92 biomarqueurs est disponible sur la page d'accueil suivante : https://www.olink.com/products/inflammation/
ligne de base, 3 mois et 6 mois
Transcriptome des populations de cellules sanguines périphériques
Délai: ligne de base, 3 mois et 6 mois
S'il est disponible, le transcriptome des populations de cellules sanguines périphériques sera comparé entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude.
ligne de base, 3 mois et 6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Technical University of Munich

Collaborateurs

Ludwig-Maximilians - University of Munich
Technische Universität Dresden
Helmholtz Zentrum München
University Hospital Carl Gustav Carus

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Peter Achenbach, PD Dr., Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany
  • Chercheur principal: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

25 mai 2018

Achèvement primaire (RÉEL)

7 juin 2021

Achèvement de l'étude (RÉEL)

7 juin 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 mars 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 juin 2017

Première publication (RÉEL)

9 juin 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

22 juin 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 juin 2021

Dernière vérification

1 juin 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 808040015

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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