Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

PINIT-onderzoek: primaire intranasale insulineproef

21 juni 2021 bijgewerkt door: Technical University of Munich

Een onderzoek naar de werkzaamheid van het immuunsysteem voor primaire preventie met behulp van intranasale insulinetherapie bij auto-antilichaam-negatieve kinderen op eilandjes met een hoog genetisch risico op type 1-diabetes

Diabetes type 1 (T1D) is het gevolg van een auto-immuunvernietiging van de insulineproducerende bètacellen. Toediening van mucosale insuline aan auto-antilichaam-negatieve kinderen van eilandjes die genetisch vatbaar zijn voor T1D, biedt de mogelijkheid om immunologische tolerantie voor bètacellen te induceren en daardoor te beschermen tegen de ontwikkeling van auto-immuniteit van eilandjes en T1D. Intranasale insuline heeft het voordeel dat het hele eiwit wordt blootgesteld aan het slijmvlies. Daarom is de beschikbare dosis insuline bij intranasale toediening waarschijnlijk consistent tussen individuen. Op basis hiervan streven de onderzoekers naar een placebogecontroleerde, dubbelblinde/dubbelblinde primaire interventie-pilootstudie (PINIT-studie) van intranasale insulinebehandeling bij auto-antilichaam-negatieve kinderen op eilandjes om de werkzaamheid en veiligheid van het immuunsysteem in de primaire preventieomgeving te testen. Deze pilot zal helpen bij het ontwikkelen en ontwerpen van een fase III-studie die gericht is op het testen van de effectiviteit van het voorkomen van auto-immuniteit van eilandjes en T1D.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Hypothese: De hypothese is dat intranasale toediening van insuline beschermende immuunresponsen zal induceren en T1D-auto-immuniteit en de ontwikkeling van T1D zal voorkomen.

Doelstellingen: bepalen of intranasale toediening van 440 IE insuline aan kinderen met een hoog genetisch risico op T1D waarschijnlijk beschermende IgG- of IgA-antilichaamresponsen op insuline en/of T-celresponsen op insuline en/of pro-insuline zal induceren.

Intranasale insuline wordt als een fijne aerosolspray achter in de neus aangebracht. De insulineformulering en wijze van toediening van intranasale insuline is ontworpen om lokale mucosale immuniteit voor insuline als een antigeen eiwit te stimuleren. Zonder een absorptieversterker, zoals een surfactant, wordt niet verwacht dat intranasale insuline systemische hormonale effecten zal hebben. De presentatie is een sprayapparaat voor meerdere doses met nasale actuator in een bruine glazen injectieflacon die is ontworpen om 50 μl spraydoses aan het neusslijmvlies toe te dienen.

De PINIT-studie is opgezet als een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, multicentrische pilotfase II-studie met primaire interventie, waarin gedurende de eerste zeven dagen dagelijks intranasale insuline wordt toegediend en daarna eenmaal per week. De studie omvat 38 auto-antilichaam-negatieve kinderen met het HLA DR3/4-DQ8-genotype of met een eerstegraads familielid met T1D en ten minste één HLA DR4-DQ8-haplotype en geen beschermende HLA DR-DQ-allelen of haplotypes. Deze 38 kinderen zullen willekeurig worden toegewezen aan insuline of placebo in een verhouding van 1:1. Het onderzoek zal worden gecontroleerd door een externe Data Safety Monitoring Committee (DSMB).

Werving vindt plaats in heel Duitsland en wordt georganiseerd door klinische centra in München en Dresden. PINIT zal de immuunbiologische beschikbaarheid van mucosale insuline voor het immuunsysteem bepalen in de leeftijdsgroep van 1 jaar tot 7 jaar en de veiligheid beoordelen van behandeling met intranasale insuline in een enkele dosis (440 IE).

Primaire uitkomst - werkzaamheid van het immuunsysteem: Het primaire resultaat is de werkzaamheid van het immuunsysteem, gemeten aan de hand van de activering van een immuunrespons (antilichaam of CD4+ T-cel) tegen insuline.

Bijkomende uitkomsten zijn:

  • veiligheid beoordeeld door bloedglucoseconcentraties in de eerste 2 uur na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel om te bepalen of de behandeling hypoglykemie induceert, en de ontwikkeling van auto-antilichamen op de eilandjes tegen GAD en IA-2 en ZnT8 wordt beoordeeld op 3 en 6 maanden na aanvang van de behandeling.
  • mechanistische T-celstudies om de kenmerken van elke T-celrespons op insuline te bepalen.
  • Flowcytometrie om subpopulaties van T-cellen en monocyten te meten
  • RNA seq op perifere mononucleaire bloedcellen
  • Serum ontstekingsmarkers

Vergelijkingen tussen behandelingsgroepen zullen worden uitgevoerd op het hele cohort en ook afzonderlijk op de deelnemers op basis van het type 1 diabetesgevoelige INS-genotype, en na stratificatie voor leeftijd en SIGLEC1 (CD169) positiviteit van monocyten.

Tijdschema: De wervingsfase loopt over een periode van 12 maanden. Ingeschreven deelnemers worden gedurende 6 maanden behandeld. Het eerste patiëntbezoek (FPFV) vond plaats in mei 2018 en het laatste patiëntbezoek (LPLV) vond plaats op 18 augustus 2020. Het algehele eindpunt van de proef wordt gedefinieerd als het tijdstip waarop alle mechanistische assays en meting van laboratoriumwaarden inclusief T-celstimulatietests zijn voltooid. Deze wordt eind februari 2021 verwacht.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

38

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Duitsland
      • Dresden, Duitsland, 01307
        • Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, Germany
      • München, Duitsland, 80804
        • Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

1 jaar tot 7 jaar (KIND)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Kinderen van 1 jaar tot 7 jaar (randomisatie moet worden uitgevoerd vóór de 8e verjaardag) die

    • het genotype HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0302 of het genotype HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0304 hebben of
    • een familielid in de eerste graad hebben met diabetes type 1, en een HLA-genotype hebben dat het haplotype HLA DR4-DQB1*0302 of HLA DR4-DQB1*0304 omvat, en niet een van de volgende allelen DR 11, DR 12, DQB1* 0602, of haplotypes DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503, DR13-DQB1*0603 en moet
  2. Islet auto-antilichaam negatief (auto-antilichamen tegen insuline, GAD, IA-2 en ZnT8) op het moment van screening.

Uitsluitingscriteria:

  1. Gelijktijdige ziekte of behandeling die de beoordeling kan verstoren of immunosuppressie kan veroorzaken, zoals beoordeeld door de onderzoekers.
  2. Elke aandoening die kan worden geassocieerd met slechte therapietrouw.
  3. Elk defect of pathologie van de neusholte, waardoor toepassing van de intranasale spray niet mogelijk is.
  4. Elke matige tot ernstige intolerantie voor ingrediënten van het geneesmiddel voor onderzoek.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: PREVENTIE
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: VERDRIEVOUDIGEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: intranasale insuline
formulering van rH-insuline en voor een dosis van 440 IE insuline aan het neusslijmvlies. De behandeling zal gedurende de eerste 7 interventiedagen dagelijks worden toegediend, en daarna één dag per week gedurende 6 maanden.
Geneesmiddel: intranasale insuline
Totaal van 6 maanden behandeling; dagelijks gedurende de eerste 7 interventiedagen en daarna één dag per week (formulering met rH-insuline, benzalkoniumchloride, glycerol en water)
PLACEBO_COMPARATOR: intranasale placebo
Behandeling met placebo-neusspray dagelijks gedurende de eerste 7 interventiedagen en daarna één dag per week gedurende 6 maanden.
Ander: Placebo
Totaal van 6 maanden behandeling; dagelijks gedurende de eerste 7 interventiedagen en daarna één dag per week placebo (formulering met benzalkoniumchloride, glycerol en water)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
De activering van een immuunrespons (antilichaam of CD4+ T-cel) tegen insuline.
Tijdsspanne: verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in CD4+ T-celrespons gemeten als een stimulatie-index na 3 maanden (bezoek 2) en 6 maanden (bezoek 3) behandeling
De reacties zijn zoals eerder gedefinieerd in het Pre-POINT-onderzoek (JAMA 313:1541-9). Een antilichaamrespons wordt gedefinieerd als serum-IAA-positiviteit in de competitieve immunoprecipitatietest, een toename ten opzichte van baseline (>10 cpm) in serum-IgG-binding aan insuline, of een positieve speeksel-IgA-binding aan insuline. Een CD4+ T-celrespons wordt gedefinieerd als een stimulatie-index >3 en een >2-voudige toename ten opzichte van de stimulatie-index bij baseline. Een positieve respons (responder) wordt gedefinieerd als een kind met een antilichaam- of T-celrespons op insuline op enig moment tijdens de behandeling. Het aantal responders in de met insuline behandelde groep zal worden vergeleken met het aantal responders in de met placebo behandelde groep.
verandering ten opzichte van baseline (bezoek 1) in CD4+ T-celrespons gemeten als een stimulatie-index na 3 maanden (bezoek 2) en 6 maanden (bezoek 3) behandeling

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Hypoglykemie
Tijdsspanne: Gemeten bij baseline (bezoek 1) en bij elk volgend bezoek na 3 maanden (bezoek 2) en 6 maanden (bezoek 3) behandeling.
Metabolische veranderingen binnen twee uur na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel. Dit zal worden uitgevoerd bij de eerste toediening van intranasale insuline of placebo bij baseline, 3 maanden en 6 maanden behandeling (bezoek 1, bezoek 2 en bezoek 3). Bij deze bezoeken worden de bloedglucoseconcentraties gemeten op 0 minuten, 30 minuten, 60 minuten en 120 minuten na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel om te bepalen of de behandeling hypoglykemie veroorzaakt, gedefinieerd als <50 mg/dl.
Gemeten bij baseline (bezoek 1) en bij elk volgend bezoek na 3 maanden (bezoek 2) en 6 maanden (bezoek 3) behandeling.
GAD, IA-2 en ZnT8 auto-antilichamen
Tijdsspanne: Gemeten bij aanvang en na 3 maanden, 6 maanden.
Het doel is om seroconversie naar eilandje auto-antilichaam positief te detecteren. Metingen worden uitgevoerd met behulp van een radiobindende immunoprecipitatietest. Frequentie van bevestigde positieve auto-antilichaamresultaten (d.w.z. auto-antilichaam positief in twee opeenvolgende serummonsters) zal worden vergeleken tussen met placebo en met insuline behandelde kinderen
Gemeten bij aanvang en na 3 maanden, 6 maanden.
Genexpressie-analyse van afzonderlijke cellen.
Tijdsspanne: baseline, 3 maanden en 6 maanden
De genexpressie van de op insuline reagerende cellen zal worden vergeleken tussen de met placebo en met het studiegeneesmiddel behandelde kinderen met behulp van verschillende multivariabele analysemethoden voor genexpressie (bijvoorbeeld Stochastic Neighbor Embedding (tSNE) analyse).
baseline, 3 maanden en 6 maanden
FOXP3/IFNG-handtekeningverhouding
Tijdsspanne: baseline, 3 maanden en 6 maanden
De FOXP3-handtekening / IFNG-handtekeningverhouding van de op insuline reagerende cellen zal worden vergeleken tussen de met placebo en met het onderzoeksgeneesmiddel behandelde kinderen.
baseline, 3 maanden en 6 maanden
Verandering in IgG-IAA
Tijdsspanne: baseline, 3 maanden en 6 maanden
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IgG-IAA, gemeten door radiobindingsassay, zal worden vergeleken tussen kinderen die met placebo zijn behandeld en kinderen die met het onderzoeksgeneesmiddel zijn behandeld.
baseline, 3 maanden en 6 maanden
Antilichaam reacties
Tijdsspanne: basislijn, 3 maanden en 6 maanden
Antilichaamresponsen zullen worden vergeleken tussen kinderen die met een placebo zijn behandeld en kinderen die met het studiegeneesmiddel zijn behandeld, met behulp van time-to-event-analyses.
basislijn, 3 maanden en 6 maanden
CD4 + T-cellen reageren op insuline
Tijdsspanne: baseline, 3 maanden en 6 maanden
De reacties van CD4+ T-cellen op insuline zullen worden vergeleken tussen kinderen die met een placebo zijn behandeld en kinderen die met het studiegeneesmiddel zijn behandeld, met behulp van time-to-event-analyses.
baseline, 3 maanden en 6 maanden
Reacties van CD4+ T-cellen op pre-pro-insulinepeptiden
Tijdsspanne: verandering van baseline naar 3 maanden en 6 maanden
De reacties van CD4+ T-cellen op pre-pro-insulinepeptiden zullen worden vergeleken tussen kinderen die met een placebo zijn behandeld en kinderen die met het studiegeneesmiddel zijn behandeld, met behulp van time-to-event-analyses.
verandering van baseline naar 3 maanden en 6 maanden
CD8 + T-celreacties op insuline
Tijdsspanne: baseline, 3 maanden en 6 maanden
CD8+ T-celresponsen op insuline met behulp van de definitie voor CD4+ T-cellen zoals hierboven gedefinieerd, zullen worden vergeleken tussen met placebo en met het onderzoeksgeneesmiddel behandelde kinderen met behulp van time to event-analyses.
baseline, 3 maanden en 6 maanden
CD8 + T-cellen reageren op pre-pro-insulinepeptiden
Tijdsspanne: baseline, 3 maanden en 6 maanden
De reacties van CD8+-T-cellen op pre-pro-insulinepeptiden zullen worden vergeleken tussen kinderen die met een placebo zijn behandeld en kinderen die met het studiegeneesmiddel zijn behandeld, met behulp van time-to-event-analyses.
baseline, 3 maanden en 6 maanden
T-cel- en monocytpopulaties
Tijdsspanne: baseline, 3 maanden en 6 maanden
Perifere bloed-T-cel- en monocytenpopulaties zullen worden vergeleken tussen kinderen die met een placebo zijn behandeld en kinderen die met het onderzoeksgeneesmiddel zijn behandeld.
baseline, 3 maanden en 6 maanden
Plasma-inflammatoire markers
Tijdsspanne: baseline, 3 maanden en 6 maanden
Plasma-ontstekingsmarkers zullen worden vergeleken tussen kinderen die met een placebo zijn behandeld en kinderen die met het onderzoeksgeneesmiddel zijn behandeld. Daarom wordt het Olink Target 96 Inflammation-eiwitbiomarkerpaneel gebruikt. Een overzicht van alle 92 biomarkers is te zien op de volgende homepage: https://www.olink.com/products/inflammation/
baseline, 3 maanden en 6 maanden
Transcriptoom van perifere bloedcelpopulaties
Tijdsspanne: baseline, 3 maanden en 6 maanden
Indien beschikbaar zal het transcriptoom van perifere bloedcelpopulaties worden vergeleken tussen met placebo en met het onderzoeksgeneesmiddel behandelde kinderen.
baseline, 3 maanden en 6 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Technical University of Munich

Medewerkers

Ludwig-Maximilians - University of Munich
Technische Universität Dresden
Helmholtz Zentrum München
University Hospital Carl Gustav Carus

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Peter Achenbach, PD Dr., Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany
  • Hoofdonderzoeker: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (WERKELIJK)

25 mei 2018

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

7 juni 2021

Studie voltooiing (WERKELIJK)

7 juni 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

8 maart 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

8 juni 2017

Eerst geplaatst (WERKELIJK)

9 juni 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

22 juni 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

21 juni 2021

Laatst geverifieerd

1 juni 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 808040015

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Diabetes mellitus, type 1

Klinische onderzoeken op intranasale insuline

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Peru

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren