Estudio PINIT: ensayo primario de insulina intranasal

Hipótesis: La hipótesis es que la administración intranasal de insulina inducirá respuestas inmunitarias protectoras y prevendrá la autoinmunidad contra la DT1 y el desarrollo de la DT1.

Objetivos: Determinar si la administración intranasal de 440 UI de insulina a niños con alto riesgo genético de DT1 inducirá probables respuestas protectoras de anticuerpos IgG o IgA a la insulina y/o respuestas de células T a la insulina y/o proinsulina.

La insulina intranasal se aplicará como un aerosol fino en la parte posterior de la nariz. La formulación de insulina y el método de administración de insulina intranasal están diseñados para estimular la inmunidad de la mucosa local a la insulina como proteína antigénica. Sin un potenciador de la absorción, como un surfactante, no se prevé que la insulina intranasal tenga efectos hormonales sistémicos. La presentación es un dispositivo de pulverización multidosis con actuador nasal en un vial de vidrio marrón diseñado para administrar dosis de pulverización de 50 μl a la mucosa nasal.

El estudio PINIT está diseñado como un estudio piloto de fase II aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, de intervención primaria, en el que se administrará insulina intranasal diariamente durante los primeros siete días y una vez por semana a partir de entonces. El estudio incluirá a 38 niños negativos a autoanticuerpos contra los islotes con el genotipo HLA DR3/4-DQ8 o con un familiar de primer grado con DT1 y al menos un haplotipo HLA DR4-DQ8 y sin alelos o haplotipos HLA DR-DQ protectores. Estos 38 niños serán asignados al azar a insulina o placebo en una proporción de 1:1. El estudio será monitoreado por un Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) externo.

El reclutamiento se llevará a cabo en toda Alemania y será organizado por centros clínicos en Munich y Dresden. PINIT determinará la biodisponibilidad inmunitaria de la insulina de las mucosas para el sistema inmunitario en el grupo de edad de 1 año a 7 años y evaluará la seguridad del tratamiento con insulina intranasal en dosis única (440 UI).

Resultado primario: eficacia inmunitaria: el resultado primario es la eficacia inmunitaria medida por la activación de una respuesta inmunitaria (anticuerpo o linfocitos T CD4+) contra la insulina.

Los resultados adicionales son:

• seguridad evaluada por las concentraciones de glucosa en sangre en las primeras 2 horas después de recibir el fármaco del estudio para determinar si el tratamiento induce hipoglucemia, y el desarrollo de autoanticuerpos contra los islotes contra GAD e IA-2 y ZnT8 se evalúa a los 3 y 6 meses después de comenzar el tratamiento.
• estudios mecánicos de células T para determinar las características de cualquier respuesta de células T a la insulina.
• Citometría de flujo para medir las subpoblaciones de células T y monocitos
• Secuencia de ARN en células mononucleares de sangre periférica
• Marcadores séricos de inflamación

Las comparaciones entre los grupos de tratamiento se realizarán en toda la cohorte y también por separado en los participantes por el genotipo INS susceptible a la diabetes tipo 1, y después de la estratificación por edad y la positividad SIGLEC1 (CD169) de los monocitos.

Cronograma: La fase de reclutamiento tendrá una duración de 12 meses. Los participantes inscritos serán tratados durante 6 meses. La primera visita del primer paciente (FPFV) tuvo lugar en mayo de 2018 y la última visita del último paciente (LPLV) tuvo lugar el 18 de agosto de 2020. El punto de tiempo general del final del ensayo se define como el momento en que se han completado todos los ensayos mecánicos y la medición de los valores de laboratorio, incluidas las pruebas de estimulación de células T. Esto se espera para fines de febrero de 2021.