Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

PINIT-Studie: Primäre intranasale Insulinstudie

21. Juni 2021 aktualisiert von: Technical University of Munich

Eine Immunwirksamkeitsstudie zur Primärprävention unter Verwendung einer intranasalen Insulintherapie bei Insel-Autoantikörper-negativen Kindern mit hohem genetischem Risiko für Typ-1-Diabetes

Typ-1-Diabetes (T1D) resultiert aus einer autoimmunen Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen. Die Verabreichung von Schleimhautinsulin bei Insel-Autoantikörper-negativen Kindern, die genetisch für T1D prädisponiert sind, bietet das Potenzial, eine immunologische Toleranz gegenüber Betazellen zu induzieren und dadurch vor der Entwicklung von Insel-Autoimmunität und T1D zu schützen. Intranasales Insulin hat den Vorteil, dass das gesamte Protein an der Schleimhaut freigelegt wird. Daher ist die verfügbare Insulindosis bei intranasaler Verabreichung wahrscheinlich von Person zu Person gleich. Auf dieser Grundlage beabsichtigen die Forscher, eine placebokontrollierte, doppelblinde/doppelt maskierte Primärinterventions-Pilotstudie (PINIT-Studie) zur intranasalen Insulinbehandlung bei Insel-Autoantikörper-negativen Kindern durchzuführen, um die Wirksamkeit und Sicherheit des Immunsystems in der Primärprävention zu testen. Dieses Pilotprojekt wird dazu beitragen, eine Phase-III-Studie zu entwickeln und zu konzipieren, die darauf abzielt, die Wirksamkeit der Verhinderung von Inselautoimmunität und T1D zu testen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hypothese: Die Hypothese ist, dass die intranasale Verabreichung von Insulin schützende Immunantworten induziert und T1D-Autoimmunität und die Entwicklung von T1D verhindert.

Ziele: Bestimmung, ob die intranasale Verabreichung von 440 IE Insulin an Kinder mit hohem genetischem Risiko für T1D wahrscheinlich schützende IgG- oder IgA-Antikörperreaktionen auf Insulin und/oder T-Zell-Reaktionen auf Insulin und/oder Proinsulin induziert.

Intranasales Insulin wird als feines Aerosolspray auf den Nasenrücken aufgetragen. Die Insulinformulierung und das Verfahren zur Verabreichung von intranasalem Insulin ist darauf ausgelegt, die lokale Schleimhautimmunität gegen Insulin als ein antigenes Protein zu stimulieren. Ohne einen Absorptionsverstärker, wie z. B. ein Tensid, wird nicht erwartet, dass intranasales Insulin systemische hormonelle Wirkungen hat. Bei der Präsentation handelt es sich um ein Mehrfachdosis-Sprühgerät mit Nasenbetätiger in einem braunen Glasfläschchen, das zur Abgabe von 50-μl-Sprühdosen an die Nasenschleimhaut ausgelegt ist.

Die PINIT-Studie ist als randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische Phase-II-Pilotstudie mit primärer Intervention konzipiert, in der in den ersten sieben Tagen täglich intranasales Insulin und danach einmal pro Woche verabreicht wird. Die Studie umfasst 38 Insel-Autoantikörper-negative Kinder mit dem HLA DR3/4-DQ8-Genotyp oder mit einem Verwandten ersten Grades mit T1D und mindestens einem HLA DR4-DQ8-Haplotyp und ohne schützende HLA DR-DQ-Allele oder Haplotypen. Diese 38 Kinder werden randomisiert entweder Insulin oder Placebo im Verhältnis 1:1 erhalten. Die Studie wird von einem externen Data Safety Monitoring Committee (DSMB) überwacht.

Die Rekrutierung erfolgt bundesweit und wird von Klinikzentren in München und Dresden organisiert. PINIT wird die immunologische Bioverfügbarkeit von Schleimhautinsulin für das Immunsystem in der Altersgruppe von 1 Jahr bis 7 Jahren bestimmen und die Sicherheit der Behandlung mit intranasalem Insulin in einer Einzeldosis (440 IE) bewerten.

Primärer Endpunkt – Immunwirksamkeit: Der primäre Endpunkt ist die Immunwirksamkeit, gemessen an der Aktivierung einer Immunantwort (Antikörper oder CD4+-T-Zelle) gegen Insulin.

Zusätzliche Ergebnisse sind:

  • Die Sicherheit wird anhand der Blutzuckerkonzentrationen in den ersten 2 Stunden nach Erhalt des Studienmedikaments bewertet, um festzustellen, ob die Behandlung eine Hypoglykämie induziert, und die Entwicklung von Inselautoantikörpern gegen GAD und IA-2 und ZnT8 wird 3 und 6 Monate nach Beginn der Behandlung bewertet.
  • mechanistische T-Zell-Studien zur Bestimmung der Eigenschaften jeder T-Zell-Antwort auf Insulin.
  • Durchflusszytometrie zur Messung von T-Zell- und Monozyten-Subpopulationen
  • RNA seq auf peripheren mononukleären Blutzellen
  • Entzündungsmarker im Serum

Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen werden für die gesamte Kohorte und auch separat für die Teilnehmer nach Typ-1-Diabetes-anfälligem INS-Genotyp und nach Stratifizierung nach Alter und SIGLEC1 (CD169)-Positivität der Monozyten durchgeführt.

Zeitplan: Die Rekrutierungsphase erstreckt sich über einen Zeitraum von 12 Monaten. Eingeschriebene Teilnehmer werden 6 Monate lang behandelt. Der erste Patientenbesuch (FPFV) fand im Mai 2018 statt und der letzte Patientenbesuch (LPLV) fand am 18. August 2020 statt. Der Gesamtzeitpunkt des Studienendes ist definiert als der Zeitpunkt, an dem alle mechanistischen Assays und die Messung der Laborwerte einschließlich der T-Zell-Stimulationstests abgeschlossen sind. Dies wird bis Ende Februar 2021 erwartet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

38

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Dresden, Deutschland, 01307
        • Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, Germany
      • München, Deutschland, 80804
        • Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 7 Jahre (KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Kinder im Alter von 1 Jahr bis 7 Jahren (Randomisierung muss vor dem 8. Geburtstag durchgeführt werden), die

    • den Genotyp HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0302 oder HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0304 haben oder
    • einen Verwandten ersten Grades mit Typ-1-Diabetes haben und einen HLA-Genotyp haben, der den Haplotyp HLA DR4-DQB1*0302 oder HLA DR4-DQB1*0304 enthält und eines der folgenden Allele DR 11, DR 12, DQB1* nicht enthält 0602, oder Haplotypen DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503, DR13-DQB1*0603 und muss sein
  2. Inselautoantikörper negativ (Autoantikörper gegen Insulin, GAD, IA-2 und ZnT8) zum Zeitpunkt des Screenings.

Ausschlusskriterien:

  1. Begleiterkrankungen oder -behandlungen, die nach Einschätzung der Prüfärzte die Beurteilung beeinträchtigen oder eine Immunsuppression verursachen können.
  2. Jeder Zustand, der mit einer schlechten Compliance verbunden sein könnte.
  3. Jeder Defekt oder jede Pathologie des Nasengangs, der die Anwendung des intranasalen Sprays ausschließen würde.
  4. Jede mittelschwere bis schwere Unverträglichkeit gegenüber Inhaltsstoffen des Prüfpräparats.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: VERHÜTUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: VERDREIFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: intranasales Insulin
rH-Insulin-Formulierung und für eine Dosis von 440 IE Insulin auf die Nasenschleimhaut. Die Behandlung erfolgt an den ersten 7 Interventionstagen täglich und danach 6 Monate lang einmal pro Woche.
Arzneimittel: intranasales Insulin
Insgesamt 6 Monate Behandlung; täglich an den ersten 7 Interventionstagen und danach einen Tag pro Woche (Formulierung mit rH-Insulin, Benzalkoniumchlorid, Glycerin und Wasser)
PLACEBO_COMPARATOR: intranasales Placebo
Behandlung mit Placebo-Nasenspray täglich an den ersten 7 Interventionstagen und danach einen Tag pro Woche für 6 Monate.
Sonstiges: Placebo
Insgesamt 6 Monate Behandlung; täglich an den ersten 7 Interventionstagen und danach an einem Tag pro Woche Placebo (Formulierung mit Benzalkoniumchlorid, Glycerin und Wasser)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Aktivierung einer Immunantwort (Antikörper oder CD4+ T-Zelle) gegen Insulin.
Zeitfenster: Veränderung der CD4+-T-Zellantwort gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1), gemessen als Stimulationsindex nach 3 Monaten (Besuch 2) und 6 Monaten (Besuch 3) der Behandlung
Die Reaktionen sind wie zuvor in der Pre-POINT-Studie (JAMA 313:1541-9) definiert. Eine Antikörperreaktion ist definiert als Serum-IAA-Positivität im kompetitiven Immunpräzipitationsassay, ein Anstieg der Serum-IgG-Bindung an Insulin gegenüber dem Ausgangswert (> 10 cpm) oder eine positive Speichel-IgA-Bindung an Insulin. Eine CD4+-T-Zell-Antwort ist definiert als ein Stimulationsindex > 3 und ein > 2-facher Anstieg gegenüber dem Stimulationsindex zu Studienbeginn. Eine positive Reaktion (Responder) wird definiert als ein Kind mit einer Antikörper- oder T-Zell-Reaktion auf Insulin zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung. Die Anzahl der Responder in der mit Insulin behandelten Gruppe wird mit der Anzahl der Responder in der mit Placebo behandelten Gruppe verglichen.
Veränderung der CD4+-T-Zellantwort gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1), gemessen als Stimulationsindex nach 3 Monaten (Besuch 2) und 6 Monaten (Besuch 3) der Behandlung

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Hypoglykämie
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn (Besuch 1) und bei jedem weiteren Besuch nach 3 Monaten (Besuch 2) und 6 Monaten (Besuch 3) der Behandlung.
Stoffwechselveränderungen innerhalb von zwei Stunden nach Erhalt des Studienmedikaments. Dies wird bei der ersten Verabreichung von intranasalem Insulin oder Placebo zu Studienbeginn, 3 Monaten und 6 Monaten Behandlung (Besuch 1, Besuch 2 und Besuch 3) durchgeführt. Bei diesen Besuchen werden die Blutzuckerkonzentrationen 0 Minuten, 30 Minuten, 60 Minuten und 120 Minuten nach Erhalt des Studienmedikaments gemessen, um festzustellen, ob die Behandlung eine Hypoglykämie hervorruft, die als <50 mg/dl definiert ist.
Gemessen zu Studienbeginn (Besuch 1) und bei jedem weiteren Besuch nach 3 Monaten (Besuch 2) und 6 Monaten (Besuch 3) der Behandlung.
GAD-, IA-2- und ZnT8-Autoantikörper
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 3 Monaten, 6 Monaten.
Der Zweck besteht darin, eine Serokonversion zu Insel-Autoantikörper-positiv nachzuweisen. Die Messungen werden unter Verwendung eines radiobindenden Immunpräzipitationsassays durchgeführt. Häufigkeit bestätigter positiver Autoantikörperergebnisse (d. h. Autoantikörper-positiv in zwei aufeinanderfolgenden Serumproben) werden zwischen mit Placebo behandelten und mit Insulin behandelten Kindern verglichen
Gemessen zu Studienbeginn und nach 3 Monaten, 6 Monaten.
Genexpressionsanalyse einzelner Zellen.
Zeitfenster: Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Die Genexpression der auf Insulin ansprechenden Zellen wird zwischen den mit Placebo und dem Studienmedikament behandelten Kindern unter Verwendung verschiedener multivariabler Genexpressionsanalysemethoden (z. B. Stochastic Neighbor Embedding (tSNE)-Analyse) verglichen.
Baseline, 3 Monate und 6 Monate
FOXP3/IFNG-Signaturverhältnis
Zeitfenster: Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Das Verhältnis der FOXP3-Signatur/IFNG-Signatur der auf Insulin ansprechenden Zellen wird zwischen den mit Placebo und dem Studienarzneimittel behandelten Kindern verglichen.
Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Veränderung der IgG-IAA
Zeitfenster: Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Die mittels Radiobindungsassay gemessene Veränderung der IgG-IAA gegenüber dem Ausgangswert wird zwischen mit Placebo und mit dem Studienmedikament behandelten Kindern verglichen.
Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Antikörperantworten
Zeitfenster: Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Die Antikörperantworten werden zwischen mit Placebo und mit dem Studienmedikament behandelten Kindern unter Verwendung von Time-to-Event-Analysen verglichen.
Baseline, 3 Monate und 6 Monate
CD4+ T-Zellen-Antworten auf Insulin
Zeitfenster: Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Die Reaktion der CD4+-T-Zellen auf Insulin wird bei Kindern, die mit Placebo und mit dem Studienmedikament behandelt wurden, unter Verwendung von Time-to-Event-Analysen verglichen.
Baseline, 3 Monate und 6 Monate
CD4+ T-Zellen-Antworten auf Prä-Proinsulin-Peptide
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert auf 3 Monate und 6 Monate
Die Reaktionen von CD4+-T-Zellen auf Prä-Proinsulin-Peptide werden bei Kindern, die mit Placebo und Studienmedikament behandelt wurden, unter Verwendung von Time-to-Event-Analysen verglichen.
Änderung vom Ausgangswert auf 3 Monate und 6 Monate
CD8+ T-Zellantworten auf Insulin
Zeitfenster: Baseline, 3 Monate und 6 Monate
CD8+-T-Zellantworten auf Insulin unter Verwendung der oben definierten Definition für CD4+-T-Zellen werden zwischen mit Placebo und Studienmedikament behandelten Kindern unter Verwendung von Time-to-Event-Analysen verglichen.
Baseline, 3 Monate und 6 Monate
CD8+ T-Zellen reagieren auf Prä-Proinsulin-Peptide
Zeitfenster: Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Die Reaktionen von CD8+-T-Zellen auf Prä-Proinsulin-Peptide werden bei Kindern, die mit Placebo und Studienmedikament behandelt wurden, unter Verwendung von Time-to-Event-Analysen verglichen.
Baseline, 3 Monate und 6 Monate
T-Zell- und Monozytenpopulationen
Zeitfenster: Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Populationen von T-Zellen und Monozyten im peripheren Blut werden zwischen mit Placebo und mit dem Studienmedikament behandelten Kindern verglichen.
Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Entzündungsmarker im Plasma
Zeitfenster: Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Plasma-Entzündungsmarker werden zwischen mit Placebo und mit dem Studienmedikament behandelten Kindern verglichen. Daher wird das Olink Target 96-Inflammation-Protein-Biomarker-Panel verwendet. Eine Übersicht aller 92 Biomarker finden Sie auf folgender Homepage: https://www.olink.com/products/inflammation/
Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Transkriptom peripherer Blutzellpopulationen
Zeitfenster: Baseline, 3 Monate und 6 Monate
Falls verfügbar, wird das Transkriptom von Populationen peripherer Blutzellen zwischen mit Placebo und mit dem Studienmedikament behandelten Kindern verglichen.
Baseline, 3 Monate und 6 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Technical University of Munich

Mitarbeiter

Ludwig-Maximilians - University of Munich
Technische Universität Dresden
Helmholtz Zentrum München
University Hospital Carl Gustav Carus

Ermittler

  • Hauptermittler: Peter Achenbach, PD Dr., Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany
  • Hauptermittler: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

25. Mai 2018

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

7. Juni 2021

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

7. Juni 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. März 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. Juni 2017

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

9. Juni 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

22. Juni 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. Juni 2021

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 808040015

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Diabetes mellitus, Typ 1

Klinische Studien zur intranasales Insulin

Suchen Sie nach ähnlichen Studien

Sponsoren und Mitarbeiter

Krankheiten

Drogeninterventionen

CROs by country

CROs in Panama

Bedingungen

Seltene Krankheiten

Drogeninterventionen

Nahrungsergänzungsmittel

Sponsor / Mitarbeiter

Standorte

Abonnieren