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PINIT 연구: 1차 비강내 인슐린 시험

2021년 6월 21일 업데이트: Technical University of Munich

제1형 당뇨병에 대한 유전적 위험이 높은 섬 자가항체 음성 소아에서 비강내 인슐린 요법을 사용한 1차 예방을 위한 면역 효능 연구

제1형 당뇨병(T1D)은 인슐린 생성 베타 세포의 자가면역 파괴로 인해 발생합니다. 유전적으로 T1D에 걸리기 쉬운 섬 자가항체 음성 어린이에게 점막 인슐린을 투여하면 베타 세포에 대한 면역 내성을 유도하여 섬자가 면역 및 T1D의 발병을 예방할 수 있습니다. 비강내 인슐린은 전체 단백질이 점막에 노출된다는 장점이 있습니다. 따라서, 비강내로 투여될 때 이용가능한 인슐린 용량은 개인 간에 일관될 가능성이 있다. 이를 바탕으로 연구자들은 1차 예방 설정에서 면역 효능과 안전성을 테스트하기 위해 섬 자가항체 음성 소아에서 비강내 인슐린 치료에 대한 위약 대조, 이중맹검/이중마스크 1차 중재 파일럿 시험(PINIT 연구)을 수행하는 것을 목표로 합니다. 이 파일럿은 췌도 자가면역 및 T1D 예방 효능을 테스트하는 것을 목표로 하는 3상 연구를 개발하고 설계하는 데 도움이 될 것입니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

가설: 가설은 인슐린의 비강내 투여가 보호 면역 반응을 유도하고 T1D-자가면역 및 T1D의 발달을 예방할 것이라는 것입니다.

목표: T1D에 대한 유전적 위험이 높은 소아에게 440 IU 인슐린을 비강 내 투여하면 인슐린에 대한 방어성 IgG 또는 IgA 항체 반응 및/또는 인슐린 및/또는 프로인슐린에 대한 T 세포 반응이 유도될 가능성이 있는지 확인합니다.

비강 내 인슐린은 코 뒤쪽에 미세한 에어로졸 스프레이로 도포됩니다. 비강내 인슐린의 인슐린 제제 및 투여 방법은 항원성 단백질로서 인슐린에 대한 국소 점막 면역을 자극하도록 설계된다. 계면활성제와 같은 흡수 촉진제가 없으면 비강내 인슐린은 전신 호르몬 효과를 가질 것으로 예상되지 않습니다. 프레젠테이션은 비점막에 50μl 분무 용량을 전달하도록 설계된 갈색 유리 바이알에 비강 액츄에이터가 있는 다중 용량 분무 장치입니다.

PINIT 연구는 무작위, 위약 대조, 이중맹검, 다기관, 1차 개입 파일럿 2상 연구로 설계되었으며, 처음 7일 동안은 매일 비강 내 인슐린을 투여하고 이후에는 주 1회 투여합니다. 이 연구에는 HLA DR3/4-DQ8 유전자형 또는 T1D의 1촌 친척과 적어도 하나의 HLA DR4-DQ8 일배체형이 있고 보호 HLA DR-DQ 대립유전자 또는 일배체형이 없는 38명의 섬 자가항체 음성 어린이가 포함됩니다. 이 38명의 어린이는 1:1 비율로 인슐린 또는 위약에 무작위 배정됩니다. 이 연구는 외부 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB)에서 모니터링합니다.

모집은 독일 전역에서 수행되며 뮌헨과 드레스덴의 임상 센터에서 조직됩니다. PINIT는 1~7세 연령군에서 면역계에 대한 점막 인슐린의 면역 생체이용률을 결정하고 단일 용량(440 IU)의 비강내 인슐린 치료의 안전성을 평가할 예정이다.

1차 결과 - 면역 효능: 1차 결과는 인슐린에 대한 면역 반응(항체 또는 CD4+ T 세포)의 활성화로 측정되는 면역 효능입니다.

추가 결과는 다음과 같습니다.

  • 치료가 저혈당증을 유발하는지 여부를 결정하기 위해 연구 약물을 투여받은 후 처음 2시간 동안 혈당 농도로 평가된 안전성 및 GAD 및 IA-2 및 ZnT8에 대한 섬 자가항체의 발달은 치료 시작 후 3개월 및 6개월에 평가됩니다.
  • 인슐린에 대한 모든 T 세포 반응의 특성을 결정하기 위한 기계적 T 세포 연구.
  • T 세포 및 단핵구 하위 집단을 측정하기 위한 유동 세포 계측법
  • 말초 혈액 단핵 세포의 RNA seq
  • 혈청 염증 마커

치료 그룹 간의 비교는 전체 코호트에 대해 수행될 것이며 또한 1형 당뇨병에 민감한 INS 유전자형에 의해 참가자에 대해 개별적으로, 그리고 연령 및 단핵구의 SIGLEC1(CD169) 양성에 대한 계층화 후에 수행될 것입니다.

일정: 채용 단계는 12개월 동안 진행됩니다. 등록된 참가자는 6개월 동안 치료를 받게 됩니다. 첫 번째 환자 첫 방문(FPFV)은 2018년 5월에 발생했으며 마지막 환자 마지막 방문(LPLV)은 2020년 8월 18일에 발생했습니다. 전체 시험 종료 시점은 T 세포 자극 테스트를 포함한 실험실 값의 모든 기계적 분석 및 측정이 완료된 시간으로 정의됩니다. 이는 2021년 2월 말까지 예상됩니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

38

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 독일
      • Dresden, 독일, 01307
        • Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, Germany
      • München, 독일, 80804
        • Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

1년 (어린이)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

예

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  1. 1세에서 7세 사이의 아동(무작위화는 8세 생일 이전에 수행되어야 함)

    • HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0302 또는 HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0304 유전자형을 가지고 있거나
    • 1형 당뇨병이 있는 1촌 친척이 있고 HLA DR4-DQB1*0302 또는 HLA DR4-DQB1*0304 일배체형을 포함하는 HLA 유전자형을 가지고 있으며 다음 대립 유전자 DR 11, DR 12, DQB1* 중 하나를 포함하지 않습니다. 0602, 또는 일배체형 DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503, DR13-DQB1*0603이고 다음이어야 합니다.
  2. 스크리닝 시 섬 자가항체 음성(인슐린, GAD, IA-2 및 ZnT8에 대한 자가항체).

제외 기준:

  1. 연구자의 판단에 따라 평가를 방해하거나 면역 억제를 유발할 수 있는 수반되는 질병 또는 치료.
  2. 규정 준수 불량과 관련될 수 있는 모든 조건.
  3. 비강 스프레이의 적용을 방해하는 비강의 모든 결함 또는 병리.
  4. 시험용 의약품의 성분에 대한 중등도 내지 중증의 과민증.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 방지
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 평행한
  • 마스킹: 삼루타

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 비강내 인슐린
rH-인슐린 제제 및 비강 점막에 대한 440 IU 인슐린 용량. 치료는 처음 7일 동안 매일 실시하고 그 후 6개월 동안 주당 1일 실시합니다.
의약품: 비강내 인슐린
총 6개월 치료; 처음 7일 동안은 매일, 그 이후에는 일주일에 하루(rH-인슐린, 벤즈알코늄 클로라이드, 글리세롤 및 물을 함유하는 제제)
플라시보_COMPARATOR: 비강 위약
처음 7일 동안 매일 위약 비강 스프레이로 치료하고 그 후 6개월 동안 일주일에 하루.
다른: 위약
총 6개월 치료; 처음 7일 동안은 매일, 그 이후에는 일주일에 하루 위약(염화벤잘코늄, 글리세롤 및 물을 함유하는 제제)

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
인슐린에 대한 면역 반응(항체 또는 CD4+ T 세포)의 활성화.
기간: 치료 3개월(방문 2) 및 6개월(방문 3)에서 자극 지수로 측정된 CD4+ T 세포 반응의 기준선(방문 1)으로부터의 변화
응답은 이전에 Pre-POINT 연구(JAMA 313:1541-9)에서 정의된 것과 같습니다. 항체 반응은 경쟁적 면역침강 분석에서 혈청 IAA 양성, 인슐린에 결합하는 혈청 IgG의 기준선(>10 cpm)에서 증가, 또는 인슐린에 결합하는 타액 IgA 양성으로 정의됩니다. CD4+ T 세포 반응은 기준선에서 자극 지수 >3 및 자극 지수로부터 >2배 증가로 정의됩니다. 양성 반응(반응자)은 치료 중 어느 시점에서든 인슐린에 대한 항체 또는 T 세포 반응이 있는 소아로 정의됩니다. 인슐린 치료 그룹의 응답자 수는 위약 치료 그룹의 응답자 수와 비교됩니다.
치료 3개월(방문 2) 및 6개월(방문 3)에서 자극 지수로 측정된 CD4+ T 세포 반응의 기준선(방문 1)으로부터의 변화

기타 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
저혈당증
기간: 기준선(방문 1) 및 치료 3개월(방문 2) 및 6개월(방문 3)의 각 후속 방문에서 측정됨.
연구 약물 투여 후 2시간 이내에 대사 변화. 이것은 기준선, 3개월 및 6개월의 치료(방문 1, 방문 2 및 방문 3)에서 비강내 인슐린 또는 위약의 첫 번째 투여에서 수행될 것이다. 이러한 방문에서 연구 약물을 받은 후 0분, 30분, 60분 및 120분에 혈당 농도를 측정하여 치료가 <50mg/dl로 정의되는 저혈당증을 유발하는지 여부를 결정합니다.
기준선(방문 1) 및 치료 3개월(방문 2) 및 6개월(방문 3)의 각 후속 방문에서 측정됨.
GAD, IA-2 및 ZnT8 자가항체
기간: 베이스라인과 3개월, 6개월에 측정.
목적은 섬 자가항체 양성으로의 혈청전환을 검출하는 것이다. 측정은 방사성 결합 면역 침전 분석을 사용하여 수행됩니다. 확인된 양성 자가항체 결과의 빈도(즉, 2개의 연속적인 혈청 샘플에서 자가항체가 양성임) 위약과 인슐린 치료를 받은 어린이를 비교합니다.
베이스라인과 3개월, 6개월에 측정.
단일 세포의 유전자 발현 분석.
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
인슐린 반응성 세포의 유전자 발현은 상이한 다변량 유전자 발현 분석 방법(예를 들어 확률적 이웃 임베딩(tSNE) 분석)을 사용하여 위약 및 연구 약물 처리된 어린이 사이에서 비교될 것입니다.
기준선, 3개월 및 6개월
FOXP3/IFNG 서명 비율
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
인슐린 반응성 세포의 FOXP3 시그니처/IFNG 시그니처 비율은 플라시보 및 연구 약물 처리된 소아 사이에서 비교될 것입니다.
기준선, 3개월 및 6개월
IgG-IAA의 변화
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
방사성 결합 검정으로 측정된 IgG-IAA의 기준선으로부터의 변화는 위약 및 연구 약물 처리된 어린이 사이에서 비교될 것입니다.
기준선, 3개월 및 6개월
항체 반응
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
항체 반응은 시간 대 사건 분석을 사용하여 플라시보 및 연구 약물 치료 어린이 사이에서 비교될 것입니다.
기준선, 3개월 및 6개월
인슐린에 대한 CD4+ T 세포 반응
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
인슐린에 대한 CD4+ T 세포 반응은 시간 대 사건 분석을 사용하여 플라시보 및 연구 약물 치료 어린이 사이에서 비교될 것입니다.
기준선, 3개월 및 6개월
프리-프로인슐린 펩티드에 대한 CD4+ T 세포 반응
기간: 기준선에서 3개월 6개월로 변경
전-프로인슐린 펩티드에 대한 CD4+ T 세포 반응은 시간 대 사건 분석을 사용하여 플라시보 및 연구 약물 치료 어린이 사이에서 비교될 것입니다.
기준선에서 3개월 6개월로 변경
인슐린에 대한 CD8+ T 세포 반응
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
위에 정의된 CD4+ T 세포에 대한 정의를 사용하여 인슐린에 대한 CD8+ T 세포 반응을 사건 발생까지의 시간 분석을 사용하여 플라시보 및 연구 약물 처리된 어린이 간에 비교합니다.
기준선, 3개월 및 6개월
프리-프로인슐린 펩타이드에 대한 CD8+ T 세포 반응
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
전-프로인슐린 펩티드에 대한 CD8+ T 세포 반응은 시간 대 사건 분석을 사용하여 플라시보 및 연구 약물 치료 어린이 사이에서 비교될 것입니다.
기준선, 3개월 및 6개월
T 세포 및 단핵구 집단
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
말초 혈액 T 세포 및 단핵구 집단은 플라시보 및 연구 약물 치료 어린이 사이에서 비교될 것입니다.
기준선, 3개월 및 6개월
혈장 염증 마커
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
플라즈마 염증 마커는 위약과 연구 약물 치료 어린이 간에 비교됩니다. 따라서 Olink Target 96 염증 단백질 바이오마커 패널이 사용됩니다. 모든 92개의 바이오마커에 대한 개요는 다음 홈페이지에서 볼 수 있습니다: https://www.olink.com/products/inflammation/
기준선, 3개월 및 6개월
말초 혈액 세포 집단의 전사체
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
가능한 경우 말초 혈액 세포 집단의 전사체를 위약과 연구 약물 치료를 받은 어린이 간에 비교합니다.
기준선, 3개월 및 6개월

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Technical University of Munich

협력자

Ludwig-Maximilians - University of Munich
Technische Universität Dresden
Helmholtz Zentrum München
University Hospital Carl Gustav Carus

수사관

  • 수석 연구원: Peter Achenbach, PD Dr., Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany
  • 수석 연구원: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2018년 5월 25일

기본 완료 (실제)

2021년 6월 7일

연구 완료 (실제)

2021년 6월 7일

연구 등록 날짜

최초 제출

2017년 3월 8일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2017년 6월 8일

처음 게시됨 (실제)

2017년 6월 9일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2021년 6월 22일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2021년 6월 21일

마지막으로 확인됨

2021년 6월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 808040015

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니요

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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