Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

PINIT-studie: Primær intranasal insulinforsøk

21. juni 2021 oppdatert av: Technical University of Munich

En immuneffektstudie for primær forebygging ved bruk av intranasal insulinterapi hos barn med høy genetisk risiko for type 1-diabetes med autoantistoffnegative holmer

Type 1 diabetes (T1D) skyldes en autoimmun ødeleggelse av de insulinproduserende betacellene. Administrering av slimhinneinsulin hos øyautoantistoffnegative barn som er genetisk disponert for T1D gir potensialet for å indusere immunologisk toleranse mot betaceller og dermed beskytte mot utvikling av øyautoimmunitet og T1D. Intranasal insulin har den fordelen at hele protein vil bli eksponert ved slimhinnen. Derfor er det sannsynlig at den tilgjengelige dosen av insulin når den administreres intranasalt vil være konsistent mellom individer. På dette grunnlaget tar etterforskerne sikte på å gjennomføre en placebokontrollert, dobbeltblind/dobbeltmasket primærintervensjonpilotforsøk (PINIT-studie) av intranasal insulinbehandling hos øyautoantistoffnegative barn for å teste immuneffektivitet og sikkerhet i primærforebyggende setting. Denne piloten vil bidra til å utvikle og designe en fase III-studie som tar sikte på å teste effektiviteten av å forebygge øy-autoimmunitet og T1D.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Hypotese: Hypotesen er at intranasal administrering av insulin vil indusere beskyttende immunresponser og forhindre T1D-autoimmunitet og utvikling av T1D.

Mål: Å bestemme om intranasal administrering av 440 IE insulin til barn med høy genetisk risiko for T1D vil indusere sannsynlige beskyttende IgG- eller IgA-antistoffresponser på insulin og/eller T-celleresponser på insulin og/eller proinsulin.

Intranasal insulin vil bli brukt som en fin aerosolspray på baksiden av nesen. Insulinformuleringen og administreringsmetoden for intranasal insulin er designet for å stimulere lokal slimhinneimmunitet mot insulin som et antigent protein. Uten en absorpsjonsforsterker, slik som et overflateaktivt middel, forventes ikke intranasal insulin å ha systemiske hormonelle effekter. Presentasjonen er en multi-dose sprayenhet med neseaktuator i et brunt glass hetteglass designet for å levere 50 μl spraydoser til neseslimhinnen.

PINIT-studien er utformet som en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, multisenter, primær intervensjon pilot fase II studie, der intranasal insulin vil bli administrert daglig de første syv dagene og en gang per uke deretter. Studien vil inkludere 38 øy-autoantistoffnegative barn med HLA DR3/4-DQ8 genotypen eller med en førstegrads slektning med T1D og minst én HLA DR4-DQ8 haplotype og ingen beskyttende HLA DR-DQ alleler eller haplotyper. Disse 38 barna vil bli randomisert til enten insulin eller placebo i forholdet 1:1. Studien vil bli overvåket av en ekstern Data Safety Monitoring Committee (DSMB).

Rekrutteringen vil foregå i hele Tyskland og vil bli organisert av kliniske sentre i München og Dresden. PINIT vil bestemme immunbiotilgjengeligheten av slimhinneinsulin til immunsystemet i aldersgruppen 1 år til 7 år og vurdere sikkerheten ved behandling med intranasal insulin i en enkeltdose (440 IE).

Primært utfall - immuneffekt: Det primære utfallet er immuneffektivitet målt ved aktivering av en immunrespons (antistoff eller CD4+ T-celle) mot insulin.

Ytterligere resultater er:

  • sikkerhet vurdert ved blodsukkerkonsentrasjoner i løpet av de første 2 timene etter mottatt studiemedikament for å avgjøre om behandlingen induserer hypoglykemi, og utviklingen av øy-autoantistoffer mot GAD og IA-2 og ZnT8 vurderes 3 og 6 måneder etter behandlingsstart.
  • mekanistiske T-cellestudier for å bestemme egenskapene til enhver T-cellerespons på insulin.
  • Flowcytometri for å måle T-celle- og monocyttsubpopulasjoner
  • RNA-sekvens på mononukleære celler i perifert blod
  • Serum inflammatoriske markører

Sammenligninger mellom behandlingsgrupper vil bli utført på hele kohorten og også separat på deltakerne etter type 1 diabetes følsomme INS genotype, og etter stratifisering for alder og SIGLEC1 (CD169) positivitet av monocytter.

Tidsplan: Rekrutteringsfasen vil gå over en periode på 12 måneder. Påmeldte deltakere vil bli behandlet i 6 måneder. Første pasient første besøk (FPFV) fant sted i mai 2018 og siste pasient siste besøk (LPLV) fant sted 18. august 2020. Det generelle slutttidspunktet for forsøk er definert som tidspunktet da alle mekanistiske analyser og måling av laboratorieverdier inkludert T-cellestimuleringstester er fullført. Dette forventes i slutten av februar 2021.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

38

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Tyskland
      • Dresden, Tyskland, 01307
        • Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, Germany
      • München, Tyskland, 80804
        • Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

1 år til 7 år (BARN)

Tar imot friske frivillige

Ja

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Barn i alderen 1 år til 7 år (randomisering må utføres før 8-årsdagen) som

    • har HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0302 eller HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0304 genotypen eller
    • har en førstegradsslektning med type 1-diabetes, og har en HLA-genotype som inkluderer HLA DR4-DQB1*0302 eller HLA DR4-DQB1*0304 haplotype, og inkluderer ikke en av følgende alleler DR 11, DR 12, DQB1* 0602, eller haplotypene DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503, DR13-DQB1*0603 og må være
  2. Øy-autoantistoff-negative (autoantistoffer mot insulin, GAD, IA-2 og ZnT8) på tidspunktet for screening.

Ekskluderingskriterier:

  1. Samtidig sykdom eller behandling, som kan forstyrre vurderingen eller forårsake immunsuppresjon, som bedømt av etterforskerne.
  2. Enhver tilstand som kan være assosiert med dårlig samsvar.
  3. Enhver defekt eller patologi i nesepassasjen, som vil utelukke påføring av intranasal spray.
  4. Enhver moderat til alvorlig intoleranse overfor ingrediensene i utprøvingspreparatet.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: FOREBYGGING
  • Tildeling: TILFELDIG
  • Intervensjonsmodell: PARALLELL
  • Masking: TRIPLE

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
EKSPERIMENTELL: intranasal insulin
rH-insulinformulering og for en dose på 440 IE insulin til neseslimhinnen. Behandlingen vil bli gitt daglig de første 7 intervensjonsdagene, og deretter en dag per uke i 6 måneder.
Legemiddel: intranasal insulin
Totalt 6 måneders behandling; daglig de første 7 intervensjonsdagene og en dag per uke deretter (formulering som inneholder rH-insulin, benzalkoniumklorid, glyserol og vann)
PLACEBO_COMPARATOR: intranasal placebo
Behandling med placebo nesespray daglig de første 7 intervensjonsdagene og deretter en dag per uke i 6 måneder.
Annen: Placebo
Totalt 6 måneders behandling; daglig de første 7 intervensjonsdagene og en dag per uke deretter placebo (formulering som inneholder benzalkoniumklorid, glyserol og vann)

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Aktivering av en immunrespons (antistoff eller CD4+ T-celle) mot insulin.
Tidsramme: endring fra baseline (besøk 1) i CD4+ T-cellerespons målt som en stimuleringsindeks ved 3 måneder (besøk 2) og 6 måneder (besøk 3) med behandling
Svarene er som tidligere definert i Pre-POINT-studien (JAMA 313:1541-9). En antistoffrespons er definert som serum-IAA-positivitet i den konkurrerende immunutfellingsanalysen, en økning fra baseline (>10 cpm) i serum-IgG-binding til insulin, eller en positiv spytt-IgA-binding til insulin. En CD4+ T-cellerespons er definert som en stimuleringsindeks >3 og en >2 ganger økning fra stimuleringsindeksen ved baseline. En positiv respons (responder) vil bli definert som et barn med en antistoff- eller T-cellerespons på insulin når som helst under behandlingen. Antall respondere i insulinbehandlet gruppe vil bli sammenlignet med antall respondere i placebobehandlet gruppe.
endring fra baseline (besøk 1) i CD4+ T-cellerespons målt som en stimuleringsindeks ved 3 måneder (besøk 2) og 6 måneder (besøk 3) med behandling

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Hypoglykemi
Tidsramme: Målt ved baseline (besøk 1) og ved hvert påfølgende besøk ved 3 måneder (besøk 2) og 6 måneder (besøk 3) med behandling.
Metabolske endringer innen to timer etter mottatt studiemedisin. Dette vil bli utført ved første administrasjon av intranasal insulin eller placebo ved baseline, 3 måneder og 6 måneders behandling (besøk 1, besøk 2 og besøk 3). Ved disse besøkene vil blodsukkerkonsentrasjonen bli målt 0 minutter, 30 minutter, 60 minutter og 120 minutter etter mottak av studiemedikamentet for å avgjøre om behandlingen induserer hypoglykemi som er definert som <50 mg/dl.
Målt ved baseline (besøk 1) og ved hvert påfølgende besøk ved 3 måneder (besøk 2) og 6 måneder (besøk 3) med behandling.
GAD, IA-2 og ZnT8 autoantistoffer
Tidsramme: Målt ved baseline og ved 3 måneder, 6 måneder.
Hensikten er å påvise serokonversjon til øy-autoantistoffpositiv. Målinger utføres ved bruk av en radiobindingsimmunutfellingsanalyse. Hyppighet av bekreftede positive autoantistoffresultater (dvs. autoantistoff positive i to påfølgende serumprøver) vil bli sammenlignet mellom placebo og insulinbehandlede barn
Målt ved baseline og ved 3 måneder, 6 måneder.
Genekspresjonsanalyse av enkeltceller.
Tidsramme: baseline, 3 måneder og 6 måneder
Genekspresjonen til de insulinresponsive cellene vil bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedikamentbehandlede barn ved å bruke forskjellige multivariable genekspresjonsanalysemetoder (for eksempel Stokastisk Neighbor Embedding (tSNE) analyse).
baseline, 3 måneder og 6 måneder
FOXP3/IFNG signaturforhold
Tidsramme: baseline, 3 måneder og 6 måneder
FOXP3-signatur/IFNG-signaturforholdet til de insulinresponsive cellene vil bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedikamentbehandlede barn.
baseline, 3 måneder og 6 måneder
Endring i IgG-IAA
Tidsramme: baseline, 3 måneder og 6 måneder
Endringen fra baseline i IgG-IAA målt ved radiobindingsanalyse vil bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedikamentbehandlede barn.
baseline, 3 måneder og 6 måneder
Antistoffresponser
Tidsramme: baseline, 3 måneder og 6 måneder
Antistoffresponser vil bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedikamentbehandlede barn ved bruk av tid til hendelsesanalyser.
baseline, 3 måneder og 6 måneder
CD4+ T-celler reagerer på insulin
Tidsramme: baseline, 3 måneder og 6 måneder
CD4+ T-cellers respons på insulin vil bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedikamentbehandlede barn ved å bruke tid til hendelsesanalyser.
baseline, 3 måneder og 6 måneder
CD4+ T-cellers respons på pre-proinsulinpeptider
Tidsramme: endre fra baseline til 3 måneder og 6 måneder
CD4+ T-cellers respons på pre-proinsulinpeptider vil bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedikamentbehandlede barn ved å bruke tid til hendelsesanalyser.
endre fra baseline til 3 måneder og 6 måneder
CD8+ T-celleresponser på insulin
Tidsramme: baseline, 3 måneder og 6 måneder
CD8+ T-celleresponser på insulin ved bruk av definisjonen for CD4+ T-celler som definert ovenfor vil bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedikamentbehandlede barn ved bruk av tid til hendelsesanalyser.
baseline, 3 måneder og 6 måneder
CD8+ T-cellers respons på pre-proinsulinpeptider
Tidsramme: baseline, 3 måneder og 6 måneder
CD8+ T-cellers respons på pre-proinsulinpeptider vil bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedikamentbehandlede barn ved å bruke tid til hendelsesanalyser.
baseline, 3 måneder og 6 måneder
T-celle- og monocyttpopulasjoner
Tidsramme: baseline, 3 måneder og 6 måneder
T-celle- og monocyttpopulasjoner i perifert blod vil bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedisinsbehandlede barn.
baseline, 3 måneder og 6 måneder
Plasma inflammatoriske markører
Tidsramme: baseline, 3 måneder og 6 måneder
Plasma inflammatoriske markører vil bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedikamentbehandlede barn. Derfor brukes Olink Target 96 Inflammation protein biomarkørpanel. En oversikt over alle 92 biomarkører kan ses på følgende hjemmeside: https://www.olink.com/products/inflammation/
baseline, 3 måneder og 6 måneder
Transkriptom av perifere blodcellepopulasjoner
Tidsramme: baseline, 3 måneder og 6 måneder
Hvis tilgjengelig, vil transkriptom av perifere blodcellepopulasjoner bli sammenlignet mellom placebo- og studiemedikamentbehandlede barn.
baseline, 3 måneder og 6 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Technical University of Munich

Samarbeidspartnere

Ludwig-Maximilians - University of Munich
Technische Universität Dresden
Helmholtz Zentrum München
University Hospital Carl Gustav Carus

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Peter Achenbach, PD Dr., Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany
  • Hovedetterforsker: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (FAKTISKE)

25. mai 2018

Primær fullføring (FAKTISKE)

7. juni 2021

Studiet fullført (FAKTISKE)

7. juni 2021

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

8. mars 2017

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

8. juni 2017

Først lagt ut (FAKTISKE)

9. juni 2017

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)

22. juni 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

21. juni 2021

Sist bekreftet

1. juni 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 808040015

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Diabetes mellitus, type 1

Kliniske studier på intranasal insulin

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Greece

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere