Regimes(R) Guiados por NGS(R) de Medicamentos Antituberculose(A) para o Controle(C) e Erradicação(E) da TBMR (GRACE-TB)
GRACE-TB：Regimes de Medicamentos Antituberculose guiados por NGS para o Controle e Erradicação da MDR-TB
A tuberculose (TB) tem sido uma das 10 principais causas de morte em todo o mundo por um único agente infeccioso, ficando acima do HIV/AIDS. O manejo e a erradicação desta doença estão sendo dificultados pelo surgimento da TB multirresistente (MDR-TB) e da TB extensivamente resistente a medicamentos (XDR-TB). Globalmente, foram estimados 10,4 milhões de casos de TB e 490.000 casos de MDR-TB em 2016. A China responde por cerca de 8,6% (0,895/10,4 milhões) da carga global de TB, ocupando o terceiro lugar entre os 3 principais países (Índia, Indonésia, China) com o maior número de casos de TB e ocupando o primeiro lugar com o maior número de MDR/Rifampicina -Casos resistentes (RR)-TB. A taxa de sucesso do tratamento para MDR-TB usando o regime convencional de 18-24 meses da Organização Mundial da Saúde (OMS) foi estimada em cerca de 54% em todo o mundo e 41% para a China em 2016, que permanece inaceitavelmente baixa.
As baixas taxas de sucesso do tratamento de TB-MDR sugerem que os regimes de drogas atuais são subótimos. Além disso, eles são caros com uma alta carga de comprimidos, já que muitos medicamentos, com potencial significativo para eventos adversos, são administrados por um longo período. Esses fatores também inibem a boa adesão ao tratamento, com impacto negativo adicional nos resultados do tratamento. De acordo com estudos anteriores, os resultados do tratamento de MDR-TB podem ser afetados pela resistência a medicamentos essenciais no regime de MDR-TB, como fluoroquinolonas, agentes injetáveis de segunda linha e pirazinamida. As informações disponíveis sobre resistência a medicamentos podem ajudar os médicos a decidir os regimes adequados para pacientes com TB-MDR, o que pode evitar prescrições inúteis e efeitos adversos evitáveis.
Portanto, o esquema individualizado com base no perfil de resistência da bactéria e na tolerância dos pacientes às drogas deve ser direcionado para um tratamento de alta qualidade para TB-MDR no futuro. Uma abordagem de tratamento individualizado de precisão com base nos testes moleculares rápidos de suscetibilidade aos medicamentos de segunda linha pode ajudar os médicos a tornar o regime mais adequado e melhorar o resultado do tratamento da TB-MDR. Além disso, o regime de precisão oferece a oportunidade de melhorar o tratamento da tuberculose resistente a medicamentos por meio da redução da toxicidade, ao mesmo tempo em que reduz o risco de amplificação da resistência e transmissão adicional em nível populacional.
O objetivo desta pesquisa é avaliar a viabilidade e os efeitos do regime individualizado que é guiado por testes moleculares rápidos de suscetibilidade a drogas de drogas-chave de segunda linha por meio de sequenciamento de próxima geração. Enquanto isso, o estudo avaliará regimes de medicamentos de curta duração entre pacientes com "TB MDR simples" que comprovadamente são sensíveis a fluoroquinolonas, medicamentos injetáveis de segunda linha e pirazinamida.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O estudo GRACE-TB é um estudo multicêntrico, aberto, randomizado e controlado em pacientes com MDR-TB. Este estudo avaliará a viabilidade e os efeitos do regime individualizado para MDR-TB com base em testes moleculares rápidos de suscetibilidade a medicamentos (DSTs) de medicamentos-chave de segunda linha por meio do sequenciamento de próxima geração (NGS) e tentará melhorar o resultado do tratamento de MDR-TB. E o estudo avaliará um regime de curso mais curto entre pacientes que comprovadamente são sensíveis a fluoroquinolonas (FQs) ou medicamentos injetáveis de segunda linha (SLIDs) ou pirazinamida (PZA) por meio de NGS.
Um total de 488 participantes com MDR-TB serão recrutados e acompanhados até 18 meses após o término do tratamento. Durante a randomização, os pacientes elegíveis serão designados em uma proporção de 1:3 para um dos seguintes grupos: um grupo de controle, que é tratado com o regime MDR-TB aprovado pela OMS, composto por 6 meses de PZA, amicacina (Am), moxifloxacina (MFX), protionamida (PTO) e cicloserina (Cs), seguido de 18 meses de PZA, MFX, PTO e Cs; um grupo guiado por NGS, que é tratado com um regime individualizado que é guiado pelos resultados do teste de sensibilidade a drogas de FQs/PZA/SLIDs por meio de NGS.
Cerca de 366 pacientes serão incluídos no grupo guiado por NGS. Com base nos resultados DST moleculares de FQs/PZA/SLIDs, os pacientes comprovadamente sensíveis a PZA, FQs e SLIDs serão divididos no "grupo MDR-TB simples" e aqueles com resistência a pelo menos um dos FQs/PZA/ Os SLIDs serão divididos em "grupo complicado de MDR-TB".
Os pacientes no "grupo MDR-TB simples" serão distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para um dos seguintes regimes diários: um regime de 9 meses (Regime A) que consiste em terapia intensiva de 4 meses de PZA, Am, MFX,PTO, Cs, seguido de terapia de consolidação de 5 meses de PZA, MFX, PTO e Cs; um regime de 12 meses (Regime B) que consiste em 6 meses de terapia intensiva de PZA, Am, MFX, PTO, Cs, seguido por 6 meses de terapia de consolidação de PZA, MFX, PTO e Cs.
Os pacientes do "grupo de TB multirresistente complicada" serão tratados com um esquema (Esquema C) no qual o(s) medicamento(s) resistente(s) será(ão) substituído(s) por outro(s) medicamento(s) recomendado(s) pela OMS para TB multirresistente, como linezolida, clofazimina ou etambutol com base no resultados DST. A duração do tratamento no "grupo TB-MR complicada" é compatível com o grupo controle, com 6 meses de fase intensiva e 18 meses de fase de consolidação.
O objetivo primário é comparar a proporção de pacientes com eficácia favorável entre o grupo guiado por NGS e o grupo controle. O segundo objetivo é avaliar se a proporção de pacientes de TB-MDR simples com resultado de eficácia favorável do Regime A não é inferior ao Regime B. Os participantes serão acompanhados até 18 meses após o término do tratamento. Os dados acumulados até 18 meses após o término do tratamento serão utilizados em análises primárias e secundárias.
As avaliações de segurança realizadas são os exames laboratoriais de rotina, glicemia, audição, sinais vitais, eletrocardiograma (ECG), relato de eventos adversos, exames físicos e TC de tórax. Os eventos adversos serão monitorados e geridos prontamente durante todo o curso de tratamento.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Feng Sun, MD
- Número de telefone: 7932 +86 21 52889999
- E-mail: aaronsf1125@126.com
Locais de estudo
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Guangzhou
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Shenzhen, Guangzhou, China
- The Third People's Hospital of Shenzhen City
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Heilongjiang
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Harbin, Heilongjiang, China
- The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
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Henan
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Zhengzhou, Henan, China
- The Sixth People's Hospital of Zhengzhou
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Jiangsu
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Suzhou, Jiangsu, China
- The Fifth People's Hospital of Suzhou
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Sichuan
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Luzhou, Sichuan, China
- The Affiliated Hospital of Southwest Medical University
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Contato:
- Fuli Huang
- E-mail: flh905@aliyun.com
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Xinjiang
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Urumqi, Xinjiang, China
- Chest Hospitalof Xinjiang Uygur Autonomous Region of PRC
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Zhejaing
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Zhuji, Zhejaing, China
- Zhuji City People's Hospital
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Contato:
- Heqing Huang
- E-mail: zjganran@163.com
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, China
- Hangzhou Red Cross Hospital
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Hangzhou, Zhejiang, China
- Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention
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Ningbo, Zhejiang, China, 315040
- The Second Hospital of Yinzhou of Ningbo
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Taizhou, Zhejiang, China
- Enze Medical Center of Taizhou CIty
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Contato:
- Zebao He
- E-mail: hezb@enzemed.com
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Wenzhou, Zhejiang, China
- The Central Hospital of Wenzhou City
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Contato:
- Xiangao Jiang
- E-mail: shijichan@163.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes diagnosticados com TB-MDR ativa. MDR-TB é definida como resistência às duas drogas a seguir: Isoniazida e Rifampicina.
- Pacientes com baciloscopia positiva e cultura de escarro positiva para Mycobacterium tuberculosis
- HIV negativo.
- Os pacientes devem entrar voluntariamente no estudo e estar dispostos a assinar o formulário de consentimento após pleno conhecimento dos riscos, cronograma e características do medicamento deste estudo.
Critério de exclusão:
- Alergia ou intolerância conhecida aos medicamentos deste estudo
- Dano hepático (encefalopatia hepática; ascite; tempo de protrombina prolongado em 2 segundos em comparação com controles normais; bilirrubina sanguínea 3 vezes maior que o limite superior da faixa normal)
- Plaquetas <150x10^9 / L, GB < 3x10^9 / L.
- ECG anormal (pacientes do sexo masculino com prolongamento do intervalo QT superior a 430ms,
- Pacientes do sexo feminino com prolongamento do intervalo QT superior a 450ms)
- Creatinina sérica 1,5 vezes superior ao limite superior
- Glicemia em jejum superior a 8,0 mmol/L
- Pacientes que estão tomando medicamentos que afetam os resultados dos medicamentos neste estudo Escore de Karnofsky <50% (ver apêndice)
- Mulheres que estão grávidas ou amamentando
- HIV positivo
- Participar de outros ensaios clínicos nos últimos três meses
- Pacientes com doença mental e neurose grave
- Pacientes com baixa adesão
- Quaisquer circunstâncias especiais nas quais os médicos da pesquisa acreditam que não sejam adequadas para este estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Regime guiado por NGS: Regime A
Regime A: regime de 9 meses para pacientes com TB-MDR simples 4 meses de pirazinamida, amicacina, moxifloxacina, protionamida e cicloserina, seguidos por 5 meses de pirazinamida, moxifloxacina, protionamida e cicloserina
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Pirazinamida 33-50kg 1000-1750 mg diariamente, 51-70kg 1750-2000 diariamente, >70kg 2000-2500mg diariamente; Amicacina 600mg ao dia; Moxifloxacina 33-50kg 400 mg diariamente, 51-70kg 600mg diariamente, >70kg 800mg diariamente; Protionamida 33-50kg 500 mg diariamente, 51-70kg 750 diariamente, >70kg 1000 mg diariamente; Cicloserina 33-50kg 500 mg diariamente, 51-70kg 750 diariamente, >70kg 1000 mg diariamente Todo o tratamento é tomado diariamente.
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Experimental: Regime guiado por NGS: Regime B
Regime B: regime de TB multirresistente simples de 12 meses para pacientes com TB multirresistente simples 6 meses de pirazinamida, amicacina, moxifloxacina, protionamida e cicloserina, seguidos de 6 meses de pirazinamida, moxifloxacina, protionamida e cicloserina
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Pirazinamida 33-50kg 1000-1750 mg diariamente, 51-70kg 1750-2000 diariamente, >70kg 2000-2500mg diariamente; Amicacina 600mg ao dia; Moxifloxacina 33-50kg 400 mg diariamente, 51-70kg 600mg diariamente, >70kg 800mg diariamente; Protionamida 33-50kg 500 mg diariamente, 51-70kg 750 diariamente, >70kg 1000 mg diariamente; Cicloserina 33-50kg 500 mg diariamente, 51-70kg 750 diariamente, >70kg 1000 mg diariamente Todo o tratamento é tomado diariamente.
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Experimental: Regime guiado por NGS: Regime C
Regime C: para pacientes complicados de TB-MDR No regime C, o(s) medicamento(s) resistente(s) será(ão) substituído(s) por outro(s) medicamento(s) recomendado(s) pela OMS para TB-MR, como linezolida, clofazimina ou etambutol, com base nos resultados do teste de suscetibilidade aos medicamentos.
A duração do tratamento no "grupo TB-MR complicada" é compatível com o grupo controle, com 6 meses de fase intensiva e 18 meses de fase de consolidação.
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Com base nos resultados do teste de sensibilidade aos medicamentos, o(s) medicamento(s) resistente(s) será(ão) substituído(s) por outro(s) medicamento(s) recomendado(s) pela OMS para TB-MDR, como linezolida, clofazimina ou etambutol. A dose de linezolida, clofazimina ou etambutol é a seguinte: Linezolida: 600 mg ao dia, clofazamina: 33-50kg 50 mg ao dia, 51-70kg 100 ao dia, >70kg 100 mg ao dia; etambutol: 33-50kg 800 mg diariamente, 51-70kg 800 mg diariamente, >70kg 1200 mg diariamente; |
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Comparador Ativo: Regime de MDR-TB aprovado pela OMS
6 meses de pirazinamida, amicacina, moxifloxacina, protionamida e cicloserina, seguidos por 18 meses de pirazinamida, moxifloxacina, protionamida e cicloserina
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Pirazinamida 33-50kg 1000-1750 mg diariamente, 51-70kg 1750-2000 diariamente, >70kg 2000-2500mg diariamente; Amicacina 600mg ao dia; Moxifloxacina 33-50kg 400 mg diariamente, 51-70kg 600mg diariamente, >70kg 800mg diariamente; Protionamida 33-50kg 500 mg diariamente, 51-70kg 750 diariamente, >70kg 1000 mg diariamente; Cicloserina 33-50kg 500 mg diariamente, 51-70kg 750 diariamente, >70kg 1000 mg diariamente Todo o tratamento é tomado diariamente.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia do tratamento guiado por NGS (a proporção de pacientes com resultado de eficácia favorável 18 meses após o término do tratamento)
Prazo: 18 meses após o término do tratamento
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comparar a proporção de pacientes com um resultado de eficácia favorável entre o grupo guiado por NGS e o grupo MDR-TB convencional aprovado pela OMS
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18 meses após o término do tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Eficácia do regime de curso mais curto para pacientes de TB-MDR simples (a proporção de pacientes com um resultado de eficácia favorável entre o regime A e o regime B)
Prazo: 18 meses após o término do tratamento
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avaliar se a proporção de pacientes de TB multirresistente simples com um resultado de eficácia favorável do Regime A não é inferior ao Regime B
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18 meses após o término do tratamento
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Segurança (a proporção de pacientes que apresentam eventos adversos de grau 3 ou superior)
Prazo: 18 meses após o término do tratamento
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comparar a proporção de pacientes que apresentaram eventos adversos de grau 3 ou superior (classificados de acordo com os critérios de gravidade da Divisão de AIDS para eventos adversos), durante o tratamento ou acompanhamento, no regime experimental quando comparado ao regime de controle;
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18 meses após o término do tratamento
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O tempo médio para a conversão da cultura de escarro
Prazo: 24 meses após o início do tratamento
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tempo desde o início do tratamento até a primeira de duas culturas negativas consecutivas de escarro sem uma cultura positiva intermediária em meio líquido entre o grupo guiado por NGS e o grupo MDR-TB convencional aprovado pela OMS;
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24 meses após o início do tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Wenhong Zhang, PhD,MD, Huashan Hospital of Fudan University, Shanghai, China
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- KY2018-291
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Regime guiado por NGS: Regime A
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Northwestern UniversityConcluído
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