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Regimi guidati da NGS(G)(R) di farmaci anti-tubercolosi(A) per il controllo(C) e l'eradicazione(E) della MDR-TB (GRACE-TB)

19 luglio 2018 aggiornato da: Wen-hong Zhang, Huashan Hospital

GRACE-TB：Regimi di farmaci antitubercolari guidati da NGS per il controllo e l'eradicazione della MDR-TB

La tubercolosi (TBC) è stata una delle prime 10 cause di morte in tutto il mondo per un singolo agente infettivo, classificandosi al di sopra dell'HIV/AIDS. La gestione e l'eradicazione di questa malattia sono ostacolate dall'emergere della tubercolosi multiresistente ai farmaci (MDR-TB) e della tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci (XDR-TB). A livello globale, nel 2016 sono stati stimati 10,4 milioni di casi di tubercolosi e 490.000 casi di MDR-TB. La Cina rappresenta circa l'8,6% (0,895/10,4 milioni) del carico globale di tubercolosi, classificandosi al terzo posto tra i primi 3 paesi (India, Indonesia, Cina) con il maggior numero di casi di tubercolosi e al primo posto con il maggior numero di MDR/Rifampin -Casi resistenti (RR)-TB. Il tasso di successo del trattamento per MDR-TB utilizzando il regime convenzionale dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) di 18-24 mesi è stato stimato in circa il 54% in tutto il mondo e il 41% per la Cina nel 2016, che rimane inaccettabilmente basso.

Gli scarsi tassi di successo del trattamento MDR-TB suggeriscono che gli attuali regimi farmacologici non sono ottimali. Inoltre, sono costosi con un elevato carico di pillole, poiché molti farmaci, con un potenziale significativo di eventi avversi, vengono somministrati per una lunga durata. Questi fattori inibiscono anche una buona compliance al trattamento con un ulteriore impatto negativo sui risultati del trattamento. Secondo studi precedenti, i risultati del trattamento della MDR-TB potrebbero essere influenzati dalla resistenza ai farmaci dei farmaci fondamentali nel regime MDR-TB, come i fluorochinoloni, gli agenti iniettabili di seconda linea e la pirazinamide. Le informazioni disponibili sulla resistenza ai farmaci potrebbero aiutare i medici a decidere i regimi appropriati per i pazienti con MDR-TB, che potrebbero prevenire l'inutile prescrizione e gli avversi evitabili.

Pertanto, il regime individualizzato basato sul profilo di resistenza dei batteri e sulla tolleranza ai farmaci dei pazienti dovrebbe mirare a un trattamento di alta qualità per la MDR-TB in futuro. Un approccio terapeutico individualizzato di precisione basato sui test rapidi di sensibilità ai farmaci molecolari dei farmaci di seconda linea può aiutare i medici a creare un regime più adatto e migliorare l'esito del trattamento della MDR-TB. Inoltre, il regime di precisione offre l'opportunità di migliorare il trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci attraverso una ridotta tossicità riducendo al contempo il rischio di amplificazione della resistenza e ulteriore trasmissione a livello di popolazione.

Lo scopo di questa ricerca è valutare la fattibilità e gli effetti del regime individualizzato guidato da test rapidi di sensibilità ai farmaci molecolari di farmaci chiave di seconda linea attraverso il sequenziamento di nuova generazione. Nel frattempo, lo studio valuterà un breve regime di farmaci tra i pazienti "semplici MDR-TB" che hanno dimostrato di essere sensibili ai fluorochinoloni, ai farmaci iniettabili di seconda linea e alla pirazinamide.

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Lo studio GRACE-TB è uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato e controllato in pazienti con MDR-TB. Questo studio valuterà la fattibilità e gli effetti del regime individualizzato per MDR-TB sulla base di test rapidi di sensibilità ai farmaci molecolari (DST) di farmaci chiave di seconda linea attraverso il sequenziamento di nuova generazione (NGS) e cercherà di migliorare l'esito del trattamento di MDR-TB. E lo studio valuterà un regime di corso più breve tra i pazienti che hanno dimostrato di essere sensibili ai fluorochinoloni (FQ) o ai farmaci iniettabili di seconda linea (SLID) o alla pirazinamide (PZA) attraverso NGS.

Un totale di 488 partecipanti con MDR-TB sarà reclutato e seguito fino a 18 mesi dopo la fine del trattamento. Durante la randomizzazione, i pazienti eleggibili verranno assegnati in un rapporto 1:3 a uno dei seguenti gruppi: un gruppo di controllo, trattato con un regime MDR-TB approvato dall'OMS, composto da 6 mesi di PZA, amikacina (Am), moxifloxacina (MFX), protionamide (PTO) e cicloserina (Cs), seguiti da 18 mesi di PZA, MFX, PTO e Cs; un gruppo guidato da NGS, che viene trattato con un regime individualizzato guidato dai risultati dei test di sensibilità ai farmaci di FQ/PZA/SLID tramite NGS.

Circa 366 pazienti saranno arruolati nel gruppo guidato da NGS. Sulla base dei risultati dell'ora legale molecolare di FQ/PZA/SLID, i pazienti dimostrati sensibili a PZA, FQ e SLID saranno divisi nel "gruppo MDR-TB semplice" e quelli con resistenza ad almeno uno di FQ/PZA/ I SLID saranno suddivisi in "gruppo MDR-TB complicato".

I pazienti nel "gruppo MDR-TB semplice" verranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a uno dei seguenti regimi giornalieri: un regime di 9 mesi (regime A) che consiste in una terapia intensiva di 4 mesi di PZA, Am, MFX, PTO, Cs, seguito da una terapia di consolidamento di 5 mesi di PZA, MFX, PTO e Cs; un regime di 12 mesi (regime B) che consiste in una terapia intensiva di 6 mesi di PZA, Am, MFX, PTO, Cs, seguita da una terapia di consolidamento di 6 mesi di PZA, MFX, PTO e Cs.

I pazienti nel "gruppo MDR-TB complicata" saranno trattati con un regime (regime C) in cui il/i farmaco/i resistente/i sarà/i sostituito/i dagli altri farmaci raccomandati dall'OMS per la MDR-TB come linezolid, clofazimina o etambutolo sulla base del Risultati dell'ora legale. La durata del trattamento nel "gruppo MDR-TB complicato" è coerente con il gruppo di controllo, con 6 mesi di fase intensiva e 18 mesi di fase di consolidamento.

L'obiettivo primario è confrontare la proporzione di pazienti con un'efficacia favorevole tra il gruppo guidato da NGS e il gruppo di controllo. Il secondo obiettivo è valutare se la percentuale di pazienti con MDR-TB semplice con un risultato di efficacia favorevole del regime A non sia inferiore al regime B. I partecipanti saranno seguiti fino a 18 mesi dopo la fine del trattamento. I dati maturati a 18 mesi dopo la fine del trattamento saranno utilizzati nelle analisi primarie e secondarie.

Le valutazioni di sicurezza eseguite sono i test di laboratorio di routine, la glicemia, l'udito, i segni vitali, l'elettrocardiografo (ECG), la segnalazione di eventi avversi, gli esami fisici e la TC del torace. Gli eventi avversi saranno monitorati e gestiti tempestivamente durante l'intero ciclo di trattamento.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

488

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Cina
    • Guangzhou
      • Shenzhen, Guangzhou, Cina
        • The Third People's Hospital of Shenzhen City
    • Heilongjiang
      • Harbin, Heilongjiang, Cina
        • The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
    • Henan
      • Zhengzhou, Henan, Cina
        • The Sixth People's Hospital of Zhengzhou
    • Jiangsu
      • Suzhou, Jiangsu, Cina
        • The Fifth People's Hospital of Suzhou
    • Sichuan
      • Luzhou, Sichuan, Cina
        • The Affiliated Hospital of Southwest Medical University
        • Contatto:
    • Xinjiang
      • Urumqi, Xinjiang, Cina
        • Chest Hospitalof Xinjiang Uygur Autonomous Region of PRC
    • Zhejaing
      • Zhuji, Zhejaing, Cina
    • Zhejiang
      • Hangzhou, Zhejiang, Cina
        • Hangzhou Red Cross Hospital
      • Hangzhou, Zhejiang, Cina
        • Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention
      • Ningbo, Zhejiang, Cina, 315040
        • The Second Hospital of Yinzhou of Ningbo
      • Taizhou, Zhejiang, Cina
        • Enze Medical Center of Taizhou CIty
        • Contatto:
      • Wenzhou, Zhejiang, Cina
        • The Central Hospital of Wenzhou City
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 70 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Pazienti con diagnosi di MDR-TB attiva. MDR-TB è definita come resistenza ai seguenti due farmaci: isoniazide e rifampicina.
  • Pazienti con striscio positivo e coltura dell'espettorato positiva per Mycobacterium tuberculosis
  • HIV negativo.
  • I pazienti devono entrare volontariamente nello studio e disposti a firmare il modulo di consenso dopo la piena conoscenza dei rischi, programma, caratteristiche del farmaco di questo studio.

Criteri di esclusione:

  • Allergia o intolleranza nota ai farmaci in questo studio
  • Danno epatico (encefalopatia epatica; ascite; tempo di protrombina prolungato di 2 secondi rispetto ai controlli normali; bilirubina ematica 3 volte superiore al limite superiore del range normale)
  • Piastrine <150x10^9/L, GB <3x10^9/L.
  • ECG anomalo (pazienti di sesso maschile con intervallo QT prolungato superiore a 430 ms,
  • Pazienti di sesso femminile con intervallo QT prolungato superiore a 450 ms)
  • Creatinina sierica 1,5 volte superiore al limite superiore
  • Glicemia a digiuno superiore a 8,0 mmol/L
  • Pazienti che assumono farmaci che influenzano i risultati dei farmaci in questo studio Punteggio di Karnofsky <50% (vedi appendice)
  • Donne in gravidanza o allattamento
  • HIV positivo
  • Partecipazione ad altri studi clinici negli ultimi tre mesi
  • Pazienti con malattie mentali e nevrosi grave
  • Pazienti con scarsa compliance
  • Eventuali circostanze speciali in cui i medici di ricerca ritengono che non sia adatto a questo studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Regime guidato da NGS: Regime A
Regime A: regime di 9 mesi per pazienti con MDR-TB semplice 4 mesi di pirazinamide, amikacina, moxifloxacina, protionamide e cicloserina, seguiti da 5 mesi di pirazinamide, moxifloxacina, protionamide e cicloserina
Droga: Regime guidato da NGS: Regime A
Pirazinamide 33-50 kg 1000-1750 mg al giorno, 51-70 kg 1750-2000 al giorno, >70 kg 2000-2500 mg al giorno; Amikacina 600 mg al giorno; Moxifloxacina 33-50 kg 400 mg al giorno, 51-70 kg 600 mg al giorno, >70 kg 800 mg al giorno; Protionamide 33-50 kg 500 mg al giorno, 51-70 kg 750 al giorno, >70 kg 1000 mg al giorno; Cicloserina 33-50 kg 500 mg al giorno, 51-70 kg 750 al giorno, >70 kg 1000 mg al giorno Tutto il trattamento viene assunto giornalmente.
Sperimentale: Regime guidato da NGS: regime B
Regime B: regime MDR-TB semplice di 12 mesi per pazienti con MDR-TB semplice 6 mesi di pirazinamide, amikacina, moxifloxacina, protionamide e cicloserina, seguiti da 6 mesi di pirazinamide, moxifloxacina, protionamide e cicloserina
Droga: Regime guidato da NGS: regime B
Pirazinamide 33-50 kg 1000-1750 mg al giorno, 51-70 kg 1750-2000 al giorno, >70 kg 2000-2500 mg al giorno; Amikacina 600 mg al giorno; Moxifloxacina 33-50 kg 400 mg al giorno, 51-70 kg 600 mg al giorno, >70 kg 800 mg al giorno; Protionamide 33-50 kg 500 mg al giorno, 51-70 kg 750 al giorno, >70 kg 1000 mg al giorno; Cicloserina 33-50 kg 500 mg al giorno, 51-70 kg 750 al giorno, >70 kg 1000 mg al giorno Tutto il trattamento viene assunto giornalmente.
Sperimentale: Regime guidato da NGS: Regime C
Regime C: per pazienti con MDR-TB complicata Nel regime C, i farmaci resistenti saranno sostituiti dagli altri farmaci raccomandati dall'OMS per la MDR-TB come linezolid, clofazimina o etambutolo sulla base dei risultati del test di sensibilità al farmaco. La durata del trattamento nel "gruppo MDR-TB complicato" è coerente con il gruppo di controllo, con 6 mesi di fase intensiva e 18 mesi di fase di consolidamento.
Droga: Regime guidato da NGS: Regime C

Sulla base dei risultati del test di sensibilità ai farmaci, i farmaci resistenti saranno sostituiti dagli altri farmaci raccomandati dall'OMS per la MDR-TB come linezolid, clofazimina o etambutolo.

La dose di linezolid, clofazimina o etambutolo come segue:

Linezolid: 600 mg al giorno, clofazamina: 33-50 kg 50 mg al giorno, 51-70 kg 100 al giorno, >70 kg 100 mg al giorno; etambutolo: 33-50 kg 800 mg al giorno, 51-70 kg 800 mg al giorno, >70 kg 1200 mg al giorno;
Comparatore attivo: Regime MDR-TB approvato dall'OMS
6 mesi di pirazinamide, amikacina, moxifloxacina, protionamide e cicloserina, seguiti da 18 mesi di pirazinamide, moxifloxacina, protionamide e cicloserina
Droga: Regime MDR-TB approvato dall'OMS
Pirazinamide 33-50 kg 1000-1750 mg al giorno, 51-70 kg 1750-2000 al giorno, >70 kg 2000-2500 mg al giorno; Amikacina 600 mg al giorno; Moxifloxacina 33-50 kg 400 mg al giorno, 51-70 kg 600 mg al giorno, >70 kg 800 mg al giorno; Protionamide 33-50 kg 500 mg al giorno, 51-70 kg 750 al giorno, >70 kg 1000 mg al giorno; Cicloserina 33-50 kg 500 mg al giorno, 51-70 kg 750 al giorno, >70 kg 1000 mg al giorno Tutto il trattamento viene assunto giornalmente.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Efficacia del trattamento guidato da NGS (la proporzione di pazienti con un risultato di efficacia favorevole 18 mesi dopo la fine del trattamento)
Lasso di tempo: 18 mesi dopo la fine del trattamento
confrontare la proporzione di pazienti con un risultato di efficacia favorevole tra il gruppo guidato da NGS e il gruppo MDR-TB convenzionale approvato dall'OMS
18 mesi dopo la fine del trattamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Efficacia del regime di corso più breve per i pazienti con MDR-TB semplice (la proporzione di pazienti con un risultato di efficacia favorevole tra il regime A e il regime B)
Lasso di tempo: 18 mesi dopo la fine del trattamento
valutare se la proporzione di pazienti con MDR-TB semplice con un risultato di efficacia favorevole del regime A non sia inferiore al regime B
18 mesi dopo la fine del trattamento
Sicurezza (la percentuale di pazienti che manifestano eventi avversi di grado 3 o superiore)
Lasso di tempo: 18 mesi dopo la fine del trattamento
confrontare la proporzione di pazienti che manifestano eventi avversi di grado 3 o superiore (classificati in base ai criteri di gravità della Divisione dell'AIDS per gli eventi avversi), durante il trattamento o il follow-up, sul regime sperimentale rispetto al regime di controllo;
18 mesi dopo la fine del trattamento
Il tempo medio per la conversione della coltura dell'espettorato
Lasso di tempo: 24 mesi dopo l'inizio del trattamento
tempo dall'inizio del trattamento alla prima di due colture negative consecutive dell'espettorato senza l'interposizione di una coltura positiva in mezzi liquidi tra il gruppo guidato da NGS e il gruppo MDR-TB convenzionale approvato dall'OMS;
24 mesi dopo l'inizio del trattamento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Huashan Hospital

Investigatori

  • Investigatore principale: Wenhong Zhang, PhD,MD, Huashan Hospital of Fudan University, Shanghai, China

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Anticipato)

5 agosto 2018

Completamento primario (Anticipato)

4 agosto 2024

Completamento dello studio (Anticipato)

4 agosto 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 giugno 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

19 luglio 2018

Primo Inserito (Effettivo)

30 luglio 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

30 luglio 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

19 luglio 2018

Ultimo verificato

1 luglio 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • KY2018-291

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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