NGS-Guided(G) Regimens(R) of Anti-tuberculosis(A) Drugs for Control(C) and Eradication(E) MDR-TB (GRACE-TB)
GRACE-TB：NGS指导的抗结核药物治疗方案，用于控制和根除耐多药结核病
结核病 (TB) 已成为全球单一传染原的十大死因之一，高于艾滋病毒/艾滋病。 耐多药结核病 (MDR-TB) 和广泛耐药结核病 (XDR-TB) 的出现阻碍了这种疾病的管理和根除。 2016 年全球估计有 1040 万例结核病病例和 49 万例耐多药结核病病例。 中国约占全球结核病负担的8.6%（0.895/1040万），在结核病病例数最多的前3个国家（印度、印度尼西亚、中国）中排名第三，在耐多药/利福平数量最多的国家中排名第一-耐药 (RR)-TB 病例。 据估计，2016 年，使用 18-24 个月世界卫生组织 (WHO) 常规方案治疗耐多药结核病的成功率在全球约为 54%，在中国约为 41%，仍然低得令人无法接受。
耐多药结核病治疗成功率低表明目前的药物治疗方案不是最理想的。 此外，它们价格昂贵且药丸负担高，因为许多药物具有显着的不良事件可能性，需要长期服用。 这些因素还会抑制良好的治疗依从性，并对治疗结果产生进一步的负面影响。 根据以往的研究，耐多药结核病的治疗结果可能受到耐多药结核病治疗方案中关键药物的耐药性影响，如氟喹诺酮类、二线注射剂和吡嗪酰胺。 可用的耐药性信息可以帮助医生为耐多药结核病患者确定合适的治疗方案，这可以防止无用的处方和可避免的不良反应。
因此，未来耐多药结核病的高质量治疗应以基于细菌耐药谱和患者耐药性的个体化方案为目标。 基于二线药物快速分子药敏试验的精准个体化治疗，可能有助于临床医生制定更合适的治疗方案，提高耐多药结核病的治疗效果。 此外，精准治疗提供了机会，通过降低毒性来改善耐药结核病的治疗，同时降低耐药性放大和在人群中进一步传播的风险。
本研究旨在通过二代测序，评估以重点二线药物快速分子药敏试验为指导的个体化治疗方案的可行性和效果。 同时，该研究将评估已证实对氟喹诺酮类药物、注射用二线药物和吡嗪酰胺敏感的“单纯耐多药结核病”患者的短期药物治疗方案。
研究概览
详细说明
GRACE-TB 研究是一项针对耐多药结核病患者的多中心、开放标签、随机、对照试验。 本研究将通过二代测序（NGS）对重点二线药物进行快速分子药敏试验（DSTs），评估个体化治疗耐多药结核病的可行性和效果，力图提高耐多药结核病的治疗效果。 该研究将在通过 NGS 证明对氟喹诺酮类药物 (FQ) 或二线注射药物 (SLID) 或吡嗪酰胺 (PZA) 敏感的患者中评估短期疗程方案。
总共将招募 488 名耐多药结核病参与者，并随访至治疗结束后 18 个月。 在随机化过程中，符合条件的患者将以 1:3 的比例分配到以下一组：对照组，接受 WHO 批准的耐多药结核病治疗方案，由 6 个月的 PZA、阿米卡星 (Am)、莫西沙星组成(MFX)、丙硫异烟胺 (PTO) 和环丝氨酸 (Cs)，随后是 18 个月的 PZA、MFX、PTO 和 Cs； NGS指导组，以FQs/PZA/SLIDs通过NGS的药敏试验结果为指导，采用一种个体化方案进行治疗。
大约 366 名患者将被纳入 NGS 指导组。 根据FQs/PZA/ SLIDs的分子药敏试验结果，将证实对PZA、FQs和SLIDs敏感的患者分为“单纯耐多药结核组”和对FQs/PZA/中至少一种耐药的患者。 SLIDs将被分为“复杂的耐多药结核病组”。
“单纯耐多药结核病组”中的患者将以 1:1 的比例随机分配到以下每日方案之一：9 个月的方案（方案 A），其中包括 4 个月的 PZA、Am、 MFX、PTO、Cs，随后进行5个月的PZA、MFX、PTO和Cs巩固治疗；为期 12 个月的方案（方案 B），包括 6 个月的 PZA、Am、MFX、PTO、Cs 强化治疗，然后是 6 个月的 PZA、MFX、PTO 和 Cs 巩固治疗。
“复杂耐多药结核病组”中的患者将接受治疗方案（方案 C），其中耐药药物将被其他世卫组织推荐的耐多药结核病药物替代，例如利奈唑胺、氯法齐明或乙胺丁醇，基于夏令时结果。 “MDR-TB复杂组”治疗时间与对照组一致，强化期6个月，巩固期18个月。
主要目的是比较 NGS 指导组和对照组之间疗效良好的患者比例。 第二个目标是评估单纯耐多药结核病患者的比例是否具有良好疗效结果的方案 A 是否不劣于方案 B。参与者将在治疗结束后随访 18 个月。 治疗结束后 18 个月内累积的数据将用于主要和次要分析。
进行的安全性评估包括常规实验室测试、血糖、听力、生命体征、心电图 (ECG)、不良事件报告、身体检查和胸部 CT。 在整个治疗过程中将监测不良事件并及时处理。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Feng Sun, MD
- 电话号码：7932 +86 21 52889999
- 邮箱：aaronsf1125@126.com
学习地点
-
-
Guangzhou
-
Shenzhen、Guangzhou、中国
- The Third People's Hospital of Shenzhen City
-
-
Heilongjiang
-
Harbin、Heilongjiang、中国
- The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
-
-
Henan
-
Zhengzhou、Henan、中国
- The Sixth People's Hospital of Zhengzhou
-
-
Jiangsu
-
Suzhou、Jiangsu、中国
- The Fifth People's Hospital of Suzhou
-
-
Sichuan
-
Luzhou、Sichuan、中国
- The Affiliated Hospital of Southwest Medical University
-
接触：
- Fuli Huang
- 邮箱：flh905@aliyun.com
-
-
Xinjiang
-
Urumqi、Xinjiang、中国
- Chest Hospitalof Xinjiang Uygur Autonomous Region of PRC
-
-
Zhejaing
-
Zhuji、Zhejaing、中国
- Zhuji City People's Hospital
-
接触：
- Heqing Huang
- 邮箱：zjganran@163.com
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou、Zhejiang、中国
- Hangzhou Red Cross Hospital
-
Hangzhou、Zhejiang、中国
- Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention
-
Ningbo、Zhejiang、中国、315040
- The Second Hospital of Yinzhou of Ningbo
-
Taizhou、Zhejiang、中国
- Enze Medical Center of Taizhou CIty
-
接触：
- Zebao He
- 邮箱：hezb@enzemed.com
-
Wenzhou、Zhejiang、中国
- The Central Hospital of Wenzhou City
-
接触：
- Xiangao Jiang
- 邮箱：shijichan@163.com
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 诊断为活动性耐多药结核病的患者。 耐多药结核病被定义为对以下两种药物的耐药性：异烟肼和利福平。
- 结核分枝杆菌涂片阳性和痰培养阳性的患者
- 艾滋病毒阴性。
- 患者应在充分了解本研究的风险、时间安排、药物特点后自愿参加研究并愿意签署知情同意书。
排除标准：
- 已知对本研究中的药物过敏或不耐受
- 肝损害（肝性脑病；腹水；凝血酶原时间比正常对照组延长2秒；血胆红素高于正常范围上限3倍）
- 血小板 <150x10^9 / L，WBC < 3x10^9 / L。
- 心电图异常（男性患者QT间期延长超过430ms，
- QT间期延长超过450ms的女性患者）
- 血清肌酐高于上限1.5倍
- 空腹血糖高于 8.0 mmol/L
- 正在服用影响本研究药物结果的药物的患者Karnofsky评分<50%（见附录）
- 怀孕或哺乳的妇女
- 艾滋病毒阳性
- 最近三个月参加过其他临床试验
- 精神疾病和严重神经症患者
- 依从性差的患者
- 研究医师认为不适合本研究的任何特殊情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：NGS 指导的方案：方案 A
方案 A：单纯耐多药结核病患者的 9 个月方案 4 个月的吡嗪酰胺、阿米卡星、莫西沙星、丙硫异烟胺和环丝氨酸，然后是 5 个月的吡嗪酰胺、莫西沙星、丙硫异烟胺和环丝氨酸
|
吡嗪酰胺 33-50kg 1000-1750 mg 每天，51-70kg 1750-2000 每天，>70kg 2000-2500mg 每天；阿米卡星 600mg 每日；莫西沙星 33-50kg 每天 400mg，51-70kg 每天 600mg，>70kg 每天 800mg；丙硫异烟胺 33-50kg 每天 500 mg，51-70kg 每天 750，>70kg 每天 1000 mg；环丝氨酸 33-50kg 每天 500 mg，51-70kg 每天 750，>70kg 每天 1000 mg 所有治疗均每天服用。
|
|
实验性的：NGS 指导的方案：方案 B
方案 B：针对单纯耐多药结核病患者的 12 个月单纯耐多药结核病方案 6 个月的吡嗪酰胺、阿米卡星、莫西沙星、丙硫异烟胺和环丝氨酸，然后是 6 个月的吡嗪酰胺、莫西沙星、丙硫异烟胺和环丝氨酸
|
吡嗪酰胺 33-50kg 1000-1750 mg 每天，51-70kg 1750-2000 每天，>70kg 2000-2500mg 每天；阿米卡星 600mg 每日；莫西沙星 33-50kg 每天 400mg，51-70kg 每天 600mg，>70kg 每天 800mg；丙硫异烟胺 33-50kg 每天 500 mg，51-70kg 每天 750，>70kg 每天 1000 mg；环丝氨酸 33-50kg 每天 500 mg，51-70kg 每天 750，>70kg 每天 1000 mg 所有治疗均每天服用。
|
|
实验性的：NGS 指导的方案：方案 C
方案C：针对复杂的耐多药结核病患者 在方案C中，根据药敏试验结果，将耐药药物替换为其他WHO推荐的耐多药结核病药物，如利奈唑胺、氯法齐明或乙胺丁醇。
“MDR-TB复杂组”治疗时间与对照组一致，强化期6个月，巩固期18个月。
|
根据药敏试验结果，耐药药物将被世界卫生组织推荐的其他耐多药结核病药物替代，如利奈唑胺、氯法齐明或乙胺丁醇。 利奈唑胺、氯法齐明或乙胺丁醇的剂量如下： 利奈唑胺：每天 600 毫克，氯法扎明：33-50 公斤每天 50 毫克，51-70 公斤每天 100 毫克，>70 公斤每天 100 毫克；乙胺丁醇：33-50kg每天800mg，51-70kg每天800mg，>70kg每天1200mg； |
|
有源比较器：世卫组织批准的耐多药结核病治疗方案
6 个月的吡嗪酰胺、阿米卡星、莫西沙星、丙硫异烟胺和环丝氨酸，然后是 18 个月的吡嗪酰胺、莫西沙星、丙硫异烟胺和环丝氨酸
|
吡嗪酰胺 33-50kg 1000-1750 mg 每天，51-70kg 1750-2000 每天，>70kg 2000-2500mg 每天；阿米卡星 600mg 每日；莫西沙星 33-50kg 每天 400mg，51-70kg 每天 600mg，>70kg 每天 800mg；丙硫异烟胺 33-50kg 每天 500 mg，51-70kg 每天 750，>70kg 每天 1000 mg；环丝氨酸 33-50kg 每天 500 mg，51-70kg 每天 750，>70kg 每天 1000 mg 所有治疗均每天服用。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
NGS指导治疗的疗效（治疗结束18个月后疗效良好的患者比例）
大体时间：治疗结束后18个月
|
比较 NGS 指导组和 WHO 批准的常规 MDR-TB 组之间疗效良好的患者比例
|
治疗结束后18个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
短期疗程方案对单纯耐多药结核病患者的疗效（方案A与方案B疗效转归良好的患者比例）
大体时间：治疗结束后18个月
|
评估方案 A 疗效良好的单纯耐多药结核病患者的比例是否不劣于方案 B
|
治疗结束后18个月
|
|
安全性（经历 3 级或更严重不良事件的患者比例）
大体时间：治疗结束后18个月
|
比较试验方案与对照方案在治疗或随访期间经历 3 级或更高不良事件（根据 AIDS 不良事件严重程度标准分级）的患者比例；
|
治疗结束后18个月
|
|
痰培养转阴的中位时间
大体时间：治疗开始后 24 个月
|
在 NGS 指导组和常规 WHO 批准的耐多药结核病组之间，从治疗开始到连续两次痰培养阴性且中间没有液体培养基阳性培养的时间；
|
治疗开始后 24 个月
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Wenhong Zhang, PhD,MD、Huashan Hospital of Fudan University, Shanghai, China
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.