NGS-geführte(G) Therapien(R) von Anti-Tuberkulose(A)-Medikamenten zur Kontrolle(C) und Eradikation(E) von MDR-TB (GRACE-TB)

Die GRACE-TB-Studie ist eine multizentrische, unverblindete, randomisierte, kontrollierte Studie bei Patienten mit MDR-TB. Diese Studie wird die Machbarkeit und die Wirkungen eines individualisierten Regimes für MDR-TB basierend auf schnellen molekularen Arzneimittelempfindlichkeitstests (DSTs) von wichtigen Zweitlinien-Medikamenten durch Next-Generation-Sequencing (NGS) bewerten und versuchen, das Behandlungsergebnis von MDR-TB zu verbessern. Und die Studie wird ein kürzeres Kursregime bei Patienten bewerten, die nachweislich empfindlich auf Fluorchinolone (FQs) oder injizierbare Zweitlinienmedikamente (SLIDs) oder Pyrazinamid (PZA) durch NGS reagieren.

Insgesamt 488 Teilnehmer mit MDR-TB werden rekrutiert und bis 18 Monate nach Behandlungsende nachbeobachtet. Während der Randomisierung werden geeignete Patienten im Verhältnis 1:3 einer der folgenden Gruppen zugeordnet: einer Kontrollgruppe, die mit einem von der WHO zugelassenen MDR-TB-Schema behandelt wird, bestehend aus 6 Monaten PZA, Amikacin (Am), Moxifloxacin (MFX), Prothionamid (PTO) und Cycloserin (Cs), gefolgt von 18 Monaten PZA, MFX, PTO und Cs; eine NGS-geführte Gruppe, die mit einem individualisierten Behandlungsschema behandelt wird, das sich an den Ergebnissen der Arzneimittelempfindlichkeitstests von FQs/PZA/SLIDs durch NGS orientiert.

Etwa 366 Patienten werden in die NGS-geführte Gruppe aufgenommen. Basierend auf den molekularen DST-Ergebnissen von FQs/PZA/SLIDs werden Patienten, die nachweislich empfindlich gegenüber PZA, FQs und SLIDs sind, in die „einfache MDR-TB-Gruppe“ und diejenigen mit Resistenz gegen mindestens einen der FQs/PZA/ SLIDs werden in die „komplizierte MDR-TB-Gruppe“ eingeteilt.

Patienten in der „einfachen MDR-TB-Gruppe“ werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einem der folgenden Tagesschemata zugeteilt: einem 9-Monats-Schema (Schema A), das aus einer 4-monatigen Intensivtherapie mit PZA, Am, MFX, PTO, Cs, gefolgt von einer 5-monatigen Konsolidierungstherapie mit PZA, MFX, PTO und Cs; ein 12-Monats-Regime (Regime B), das aus einer 6-monatigen Intensivtherapie mit PZA, Am, MFX, PTO, Cs, gefolgt von einer 6-monatigen Konsolidierungstherapie mit PZA, MFX, PTO und Cs besteht.

Patienten in der „Gruppe mit komplizierter MDR-TB“ werden mit einem Regime (Regime C) behandelt, bei dem das/die resistente(n) Medikament(e) durch die anderen von der WHO empfohlenen Medikamente für MDR-TB wie Linezolid, Clofazimin oder Ethambutol auf der Grundlage des ersetzt werden DST-Ergebnisse. Die Behandlungsdauer in der „komplizierten MDR-TB-Gruppe“ entspricht der Kontrollgruppe mit 6 Monaten Intensivphase und 18 Monaten Konsolidierungsphase.

Primäres Ziel ist es, den Anteil der Patienten mit günstiger Wirksamkeit zwischen der NGS-gesteuerten Gruppe und der Kontrollgruppe zu vergleichen. Das zweite Ziel besteht darin, zu beurteilen, ob der Anteil der einfachen MDR-TB-Patienten mit einem günstigen Wirksamkeitsergebnis von Schema A dem Schema B nicht unterlegen ist. Die Teilnehmer werden bis zu 18 Monate nach Ende der Behandlung nachbeobachtet. Die bis 18 Monate nach Behandlungsende angefallenen Daten werden in Primär- und Sekundäranalysen verwendet.

Die durchgeführten Sicherheitsbewertungen umfassen die routinemäßigen Labortests, Blutzucker, Gehör, Vitalzeichen, Elektrokardiogramm (EKG), Meldung unerwünschter Ereignisse, körperliche Untersuchungen und Thorax-CT. Unerwünschte Ereignisse werden während des gesamten Behandlungsverlaufs überwacht und umgehend behandelt.