Ensaio Clínico para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do Tuspetinibe (HM43239) em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante ou Refratária (APTIVATE)

Critério de inclusão:

• O paciente é definido como tendo LMA primária ou secundária morfologicamente documentada pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) (2016) e preenche um dos seguintes:

  1. Refratário a pelo menos 1 ciclo de terapia anterior
  2. Recaída após atingir a remissão com uma terapia anterior
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• O intervalo do paciente desde o tratamento anterior até o momento da administração do medicamento em estudo é de pelo menos 2 semanas para agentes citotóxicos (exceto hidroxiureia administrada para controlar células blásticas), 4 semanas para imunoterapias biológicas ou celulares ou pelo menos 5 meias-vidas para agentes experimentais anteriores ou agentes não citotóxicos, incluindo terapia imunossupressora pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). (após discussão com o Monitor Médico, um período de washout mais curto do que o indicado pode ser considerado, desde que o paciente tenha se recuperado de qualquer problema de segurança clinicamente relevante e recuperado para toxicidade de Grau ≤ 1 de terapias anteriores)

• O paciente deve atender aos seguintes critérios, conforme indicado nos testes laboratoriais clínicos

  1. Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × limite superior normal institucional (LSN)
  2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN institucional
  3. Creatinina sérica ≤ 1,5× LSN institucional ou uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de > 45 ml/min, conforme calculado pela equação de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD).
• O paciente é adequado para administração oral do medicamento do estudo e tem expectativa de vida mínima (≥ 3 meses)
• Paciente do sexo feminino deve ser:

• De potencial para não engravidar

  1. Pós-menopausa (definida como pelo menos 1 ano sem menstruação) antes da triagem, ou
  2. Cirurgicamente estéril documentado ou status pós-histerectomia (pelo menos 1 mês antes da triagem)

• Ou, se tiver potencial para engravidar,

  1. Deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem (dentro de 72 horas antes do início do tratamento) e
  2. Deve usar contracepção altamente eficaz começando na triagem e durante todo o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• A paciente do sexo feminino não deve estar amamentando na triagem e durante o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo
• A paciente do sexo feminino não deve doar óvulos a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• Pacientes do sexo masculino e suas esposas/companheiras com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde a triagem e continuar durante todo o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O paciente do sexo masculino não deve doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O paciente concorda em não participar de outro estudo intervencionista durante o tratamento

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for preenchido.

• Paciente foi diagnosticado com leucemia promielocítica aguda (LPA)
• Paciente tem leucemia BCR-ABL positiva
• O paciente tem uma malignidade ativa diferente de LMA ou Síndrome Mielodisplásica (SMD).
• O paciente tem toxicidades não hematológicas persistentes de ≥ Grau 2 (CTCAE v4.03), com sintomas e achados objetivos, de tratamento anterior com LMA (incluindo quimioterapia, inibidores de quinase, imunoterapia, agentes experimentais, radiação ou cirurgia)

• O paciente teve transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) e atende a qualquer um dos seguintes:

  1. Foi submetido a HSCT no período de 2 meses antes da primeira dose do estudo
  2. Tem doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa que requer tratamento
  3. Tem toxicidade não hematológica persistente de Grau 2 ≥ relacionada ao transplante
  4. Tem uma infusão de linfócitos do doador (DLI) ≤ 30 dias antes da primeira dose do estudo ou durante os dois primeiros ciclos de tratamento no estudo.
• O paciente tem envolvimento meníngeo ou do sistema nervoso central (SNC) com leucemia ou outra doença do SNC relacionada a efeitos subjacentes e secundários de malignidade.
• O paciente tem anormalidade de coagulação intravascular disseminada (DIC).
• O paciente passou por uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
• O paciente teve radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
• O paciente tem insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou paciente com histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da NYHA no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem ou aquisição multigatada (MUGA) tenha sido realizado dentro de 3 meses antes da entrada no estudo resulta em uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 45%.

• Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas da história

  1. O paciente tem qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau ou intervalo PR > 250 milissegundos (ms).
  2. O paciente tem um intervalo QT médio (QTc) pelo método de Friderica (QTcF) > 450ms em três medições de triagem sucessivas.
  3. O paciente tem quaisquer fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como QT longo congênito, síndrome, história familiar de síndrome do QT longo.
  4. O paciente não consegue ou não quer descontinuar o uso concomitante de medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT.
• Sabe-se que o paciente tem infecção ativa, incluindo qualquer infecção ativa identificada por COVID-19.
• O paciente é conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.
• O paciente tem hepatite B ou C ativa conhecida ou outro distúrbio hepático ativo.
• O paciente tem qualquer condição que, na opinião do investigador, o torne inadequado para a participação no estudo.
• O paciente tem histórico de toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4 relacionada ao inibidor de tirosina quinase.