Terapia androgênica bipolar extrema com darolutamida e cipionato de testosterona em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (ExBAT Trial) (ExBAT)

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado por escrito antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos, incluindo a esperada cooperação dos pacientes para o tratamento e acompanhamento, deve ser obtido e documentado de acordo com os requisitos regulamentares locais.
2. Masculino com idade igual ou superior a 18 anos.
3. Confirmação histológica de adenocarcinoma de próstata.
4. Evidência de doença metastática M1 (conforme definido pelos critérios AJCC) no osso anterior, tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética.
5. Terapia de privação androgênica (ADT) em andamento com um análogo do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou orquiectomia bilateral (ou seja, castração cirúrgica ou médica) confirmada pelo nível de testosterona abaixo de 50 ng/dL na consulta de triagem. Os níveis castrados de testosterona devem ser mantidos por meios cirúrgicos ou médicos (hormônio liberador do hormônio luteinizante [LHRH]/análogos do GnRH) durante a condução do estudo.

6. Progressão documentada do câncer de próstata de acordo com os critérios do PCWG3 1-3 com pelo menos um dos seguintes:

   • Progressão do PSA: definida por um mínimo de 2 níveis crescentes de PSA com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinação. O valor de PSA na visita de triagem deve ser ≥ 2 ng/mL.* Os participantes que receberam um antiandrógeno devem ter progressão após a retirada (4 semanas desde a última administração de flutamida, bicalutamida ou nilutamida)
   • Progressão radiográfica da doença em tecidos moles com base nos critérios RECIST 1.1. Os participantes cuja propagação da doença é limitada aos gânglios linfáticos pélvicos regionais serão considerados elegíveis.
   • Progressão radiográfica da doença no osso definida como aparecimento de 2 ou mais novas lesões ósseas na cintilografia óssea.
7. Status de desempenho ECOG 0-1.
8. Participantes virgens de quimioterapia para mCRPC que receberam tratamento anterior com acetato de abiraterona para doença resistente à castração até 28 dias (± 7 dias) antes da atribuição do braço do estudo sem enzalutamida anterior e não são candidatos ou recusam quimioterapia imediata.
9. Os participantes que já recebem agentes para o gerenciamento de eventos relacionados ao esqueleto (SREs) podem continuar com a terapia anti-reabsorção óssea (incluindo, mas não limitado a bifosfonato ou ativador do receptor do inibidor do ligante kappa do fator nuclear) se estiverem em dose estável por mais de 28 dias antes da atribuição do braço de tratamento.
10. A terapia anterior com vacina contra o câncer de próstata, radioterapia, rádio-223, antiandrógenos (por exemplo, flutamida), cetoconazol e dietilestilbestrol (DES) ou outros estrogênios são permitidos até 28 dias antes da designação do braço do estudo.
11. mCRPC assintomático ou minimamente sintomático de acordo com o Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF) realizado durante a triagem: assintomático é definido como pontuação do item #3 do BPI-SF de 0 a 1; minimamente sintomático é definido como pontuação do item #3 do BPI-SF de 2 a 4.
12. Tecido tumoral suficiente obtido antes da inscrição de uma lesão tumoral metastática ou de uma lesão tumoral primária (bloco fixado em formalina e embebido em parafina [FFPE] ou seções de tecido tumoral não corado). A amostra do tumor pode ser de biópsia central, biópsia por punção, biópsia excisional ou espécime cirúrgico).

Critério de exclusão:

1. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da mama.
2. Participantes com metástases cerebrais ativas. Os participantes com metástases cerebrais são elegíveis para se inscrever neste estudo se as metástases cerebrais tiverem sido tratadas e não houver evidência de imagem por ressonância magnética (ressonância magnética, exceto onde contra-indicado em que a tomografia computadorizada é aceitável) por pelo menos 4 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
3. Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia que requer anestesia geral ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes da designação do braço de tratamento.
4. Quimioterapia prévia para mCRPC. Docetaxel prévio para câncer de próstata sensível a hormônio metastático é permitido se ≥ 12 meses decorridos desde a última dose de docetaxel.
5. Tratamento prévio com enzalutamida, apalutamida, darolutamida ou qualquer antiandrógeno de 2ª geração para câncer de próstata.
6. Demência, estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado ou preenchimento de questionários de qualidade de vida.
7. Participantes com distúrbios médicos graves ou não controlados que, na opinião do investigador, prejudicariam a capacidade do participante de receber terapia de protocolo ou obscurecer a interpretação de EAs, como uma condição associada a diarreia frequente.
8. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, história de insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
9. Histórico de convulsão ou qualquer condição que possa predispor à convulsão. Além disso, história de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses após a inscrição (visita do dia 1).
10. Distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
11. História de bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo ou terceiro grau sem marca-passo permanente.
12. Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica > 170 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 105 mm Hg na consulta de triagem

13. Função adequada dos órgãos e exames laboratoriais como segue:

    • WBC < 2000/μL; Neutrófilos < 1500/uL; plaquetas
    • Creatinina sérica > 2x LSN, a menos que a depuração da creatinina ≥ 40 mL/min (medida ou calculada usando a fórmula de Cockroft-Gault).
    • AST/ALT: > 3,0 x LSN; Bilirrubina total > 1,5 x LSN (exceto participantes com Síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total < 3,0 x LSN).
14. História de alergia ou hipersensibilidade aos componentes do medicamento em estudo.