Ekstrem bipolær androgenterapi med darolutamid og testosteron cypionat hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (ExBAT-forsøg) (ExBAT)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke forud for påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer, herunder forventet samarbejde fra patienterne om behandlingen og opfølgningen, skal indhentes og dokumenteres i henhold til de lokale lovkrav.
2. Mand i alderen 18 år og derover.
3. Histologisk bekræftelse af adenocarcinom i prostata.
4. Bevis på M1 metastatisk sygdom (som defineret af AJCC kriterier) på tidligere knogle-, CT- og/eller MR-scanning.
5. Igangværende androgen deprivationsterapi (ADT) med en gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analog eller bilateral orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medicinsk kastration) bekræftet ved testosteronniveau under 50 ng/dL ved screeningbesøget. Kastratniveauer af testosteron skal opretholdes ved kirurgiske eller medicinske midler (luteiniserende hormon-frigivende hormon [LHRH]/GnRH-analoger) under hele undersøgelsen.

6. Dokumenteret prostatacancerprogression i henhold til PCWG3 kriterier1-3 med mindst én af følgende:

   • PSA-progression: defineret ved minimum 2 stigende PSA-niveauer med et interval på ≥ 1 uge mellem hver bestemmelse. PSA-værdien ved screeningsbesøget bør være ≥ 2 ng/ml.* Deltagere, der fik et anti-androgen, skal have progression efter seponering (4 uger siden sidste administration af flutamid, bicalutamid eller nilutamid)
   • Radiografisk sygdomsprogression i blødt væv baseret på RECIST 1.1-kriterier. Deltagere, hvis sygdomsspredning er begrænset til regionale bækkenlymfeknuder, vil blive betragtet som kvalificerede.
   • Radiografisk sygdomsprogression i knogle defineret som forekomst af 2 eller flere nye knoglelæsioner på knoglescanning.
7. ECOG ydeevne status 0-1.
8. Deltagere, der er kemoterapi-naive for mCRPC, som har modtaget forudgående behandling med abirateronacetat for kastrationsresistent sygdom op til 28 dage (± 7 dage) før studiearmstildeling uden forudgående enzalutamid, og som ikke er kandidater til eller afslår øjeblikkelig kemoterapi.
9. Deltagere, der allerede modtager midler til håndtering af skeletrelaterede hændelser (SRE'er), får lov til at fortsætte med anti-knogleresorptiv behandling (herunder, men ikke begrænset til bisphosponat eller receptoraktivator af nuklear faktor kappa-ligandhæmmer), hvis de er i stabil dosis i mere end 28 dage før tildeling af behandlingsarm.
10. Forudgående prostatacancervaccinebehandling, strålebehandling, radium-223, anti-androgener (f.eks. flutamid), ketoconazol og diethylstilbestrol (DES) eller andre østrogener er tilladt op til 28 dage før tildeling af studiearm.
11. Asymptomatisk eller minimalt symptomatisk mCRPC ifølge Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF) udført under screening: asymptomatisk er defineret som BPI-SF punkt #3 score på 0 til 1; minimalt symptomatisk er defineret som BPI-SF punkt #3 score på 2 til 4.
12. Tilstrækkeligt tumorvæv opnået før registrering fra en metastatisk tumorlæsion eller fra en primær tumorlæsion (formalinfikseret paraffinindlejret [FFPE] blok eller ufarvede tumorvævssnit). Tumorprøve kan være fra kernebiopsi, punchbiopsi, excisionsbiopsi eller kirurgisk prøve).

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller brystkræft in situ.
2. Deltagere med aktive hjernemetastaser. Deltagere med hjernemetastaser er kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, og der ikke er nogen magnetisk resonansbilleddannelse (MRI undtagen hvor kontraindiceret, hvor CT-scanning er acceptabel) tegn på progression i mindst 4 uger efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemiddeladministration.
3. Deltagerne skal være kommet sig over virkningerne af større operationer, der kræver generel anæstesi eller betydelig traumatisk skade mindst 14 dage før tildeling af behandlingsarm.
4. Forudgående kemoterapi til mCRPC. Forudgående docetaxel til metastatisk hormonfølsom prostatacancer er tilladt, hvis der er forløbet ≥ 12 måneder fra sidste dosis docetaxel.
5. Tidligere behandling med enzalutamid, apalutamid, darolutamid eller et hvilket som helst 2. generations anti-androgen til prostatacancer.
6. Demens, ændret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand, der ville forhindre forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke eller udfyldelse af livskvalitetsspørgeskemaer.
7. Deltagere med alvorlige eller ukontrollerede medicinske lidelser, der efter investigatorens opfattelse ville svække deltagerens evne til at modtage protokolterapi eller sløre fortolkningen af ​​AE'er, såsom en tilstand forbundet med hyppig diarré.
8. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, historie med kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
9. Anamnese med anfald eller enhver tilstand, der kan have en disposition for anfald. Også historie med tab af bevidsthed eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder efter tilmelding (dag 1 besøg).
10. Gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
11. Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads.
12. Ukontrolleret hypertension som angivet ved systolisk blodtryk > 170 mm Hg eller diastolisk blodtryk > 105 mm Hg ved screeningsbesøget

13. Tilstrækkelig organfunktion og laboratorietests som følger:

    • WBC < 2000/μL; Neutrofiler < 1500/uL; Blodplader
    • Serumkreatinin > 2x ULN, medmindre kreatininclearance ≥ 40 ml/min (målt eller beregnet ved hjælp af Cockroft-Gault-formlen).
    • AST/ALT: > 3,0 x ULN; Total bilirubin >1,5 x ULN (undtagen deltagere med Gilbert syndrom, som skal have et samlet bilirubinniveau på < 3,0x ULN).
14. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for lægemiddelkomponenter.