Terapia bipolar extrema de andrógenos con darolutamida y cipionato de testosterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (ensayo ExBAT) (ExBAT)

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener y documentar el consentimiento informado por escrito antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo, incluida la cooperación esperada de los pacientes para el tratamiento y el seguimiento, de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales.
2. Varón de 18 años en adelante.
3. Confirmación histológica de adenocarcinoma de próstata.
4. Evidencia de enfermedad metastásica M1 (según la definición de los criterios del AJCC) en estudios previos de huesos, tomografías computarizadas o resonancias magnéticas.
5. Terapia de privación de andrógenos (ADT) en curso con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) u orquiectomía bilateral (es decir, castración quirúrgica o médica) confirmada por un nivel de testosterona inferior a 50 ng/dl en la visita de selección. Los niveles de castración de testosterona deben mantenerse por medios quirúrgicos o médicos (hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH]/análogos de GnRH) durante la realización del estudio.

6. Progresión documentada del cáncer de próstata según los criterios PCWG31-3 con al menos uno de los siguientes:

   • Progresión del PSA: definida por un mínimo de 2 niveles de PSA en aumento con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinación. El valor de PSA en la visita de selección debe ser ≥ 2 ng/mL.* Los participantes que recibieron un antiandrógeno deben tener progresión después de la abstinencia (4 semanas desde la última administración de flutamida, bicalutamida o nilutamida)
   • Progresión radiográfica de la enfermedad en tejidos blandos según los criterios RECIST 1.1. Los participantes cuya enfermedad se propague se limite a los ganglios linfáticos pélvicos regionales se considerarán elegibles.
   • Progresión radiográfica de la enfermedad en el hueso definida como la aparición de 2 o más lesiones óseas nuevas en la gammagrafía ósea.
7. Estado funcional ECOG 0-1.
8. Participantes que no hayan recibido quimioterapia para el CPRCm y que hayan recibido tratamiento previo con acetato de abiraterona para la enfermedad resistente a la castración hasta 28 días (± 7 días) antes de la asignación al brazo del estudio sin enzalutamida previa, y que no sean candidatos para la quimioterapia inmediata o la rechacen.
9. Los participantes que ya reciben agentes para el manejo de eventos relacionados con el esqueleto (SRE, por sus siglas en inglés) pueden continuar con la terapia de resorción ósea (incluidos, entre otros, bisfosfonato o activador del receptor del inhibidor del ligando kappa del factor nuclear) si reciben una dosis estable durante más de 28 días antes de la asignación del brazo de tratamiento.
10. Se permite el tratamiento previo con vacunas contra el cáncer de próstata, radioterapia, radio-223, antiandrógenos (p. ej., flutamida), ketoconazol y dietilestilbestrol (DES) u otros estrógenos hasta 28 días antes de la asignación del brazo del estudio.
11. mCRPC asintomático o mínimamente sintomático de acuerdo con el Inventario Breve del Dolor - Forma Corta (BPI-SF) realizado durante la selección: asintomático se define como una puntuación del ítem n.° 3 del BPI-SF de 0 a 1; mínimamente sintomático se define como una puntuación de 2 a 4 en el ítem n.° 3 del BPI-SF.
12. Suficiente tejido tumoral obtenido antes de la inscripción de una lesión tumoral metastásica o de una lesión tumoral primaria (bloque fijado con formalina e incluido en parafina [FFPE] o secciones de tejido tumoral sin teñir). La muestra del tumor puede ser de una biopsia central, una biopsia con sacabocados, una biopsia por escisión o una muestra quirúrgica).

Criterio de exclusión:

1. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de mama.
2. Participantes con metástasis cerebrales activas. Los participantes con metástasis cerebrales son elegibles para inscribirse en este estudio si las metástasis cerebrales han sido tratadas y no hay evidencia de progresión por al menos 4 semanas después de completar el tratamiento y dentro de 28 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Los participantes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor que requiera anestesia general o una lesión traumática significativa al menos 14 días antes de la asignación del brazo de tratamiento.
4. Quimioterapia previa para mCRPC. Se permite docetaxel previo para el cáncer de próstata hormonosensible metastásico si han transcurrido ≥ 12 meses desde la última dosis de docetaxel.
5. Tratamiento previo con enzalutamida, apalutamida, darolutamida o cualquier antiandrógeno de 2ª generación para el cáncer de próstata.
6. Demencia, estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado o el llenado de cuestionarios de calidad de vida.
7. Participantes con trastornos médicos graves o no controlados que, en opinión del investigador, afectarían la capacidad del participante para recibir la terapia del protocolo u dificultarían la interpretación de los EA, como una afección asociada con diarrea frecuente.
8. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
9. Antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda tener una predisposición a las convulsiones. Además, antecedentes de pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción (visita del día 1).
10. Trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción del medicamento del estudio.
11. Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin marcapasos permanente.
12. Hipertensión no controlada indicada por presión arterial sistólica > 170 mm Hg o presión arterial diastólica > 105 mm Hg en la visita de selección

13. Función adecuada de los órganos y pruebas de laboratorio de la siguiente manera:

    • WBC < 2000/μL; Neutrófilos < 1500/uL; plaquetas
    • Creatinina sérica > 2x LSN a menos que el aclaramiento de creatinina sea ≥ 40 ml/min (medido o calculado usando la fórmula de Cockroft-Gault).
    • AST/ALT: > 3,0 x LSN; Bilirrubina total >1,5 x ULN (excepto participantes con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total < 3,0x ULN).
14. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los componentes del fármaco en estudio.