Terapia androgenica bipolare estrema con darolutamide e testosterone cypionate in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (studio ExBAT) (ExBAT)

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato scritto prima dell'inizio delle specifiche procedure del protocollo, inclusa la prevista collaborazione dei pazienti per il trattamento e il follow-up, deve essere ottenuto e documentato secondo i requisiti normativi locali.
2. Maschio di età pari o superiore a 18 anni.
3. Conferma istologica di adenocarcinoma della prostata.
4. Evidenza di malattia metastatica M1 (come definita dai criteri AJCC) su precedenti scansioni ossee, TC e/o MRI.
5. Terapia di deprivazione androgena (ADT) in corso con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o orchiectomia bilaterale (ovvero castrazione chirurgica o medica) confermata da livello di testosterone inferiore a 50 ng/dL alla visita di screening. I livelli castrati di testosterone devono essere mantenuti con mezzi chirurgici o medici (ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante [LHRH]/ analoghi del GnRH) per tutta la durata dello studio.

6. Progressione documentata del cancro alla prostata secondo i criteri PCWG31-3 con almeno uno dei seguenti:

   • Progressione del PSA: definita da un minimo di 2 livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna determinazione. Il valore del PSA alla visita di screening deve essere ≥ 2 ng/mL.* I partecipanti che hanno ricevuto un anti-androgeno devono avere una progressione dopo il ritiro (4 settimane dall'ultima somministrazione di flutamide, bicalutamide o nilutamide)
   • Progressione radiografica della malattia nei tessuti molli basata sui criteri RECIST 1.1. Saranno considerati idonei i partecipanti la cui diffusione della malattia è limitata ai linfonodi pelvici regionali.
   • Progressione della malattia radiografica nell'osso definita come comparsa di 2 o più nuove lesioni ossee alla scintigrafia ossea.
7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
8. - Partecipanti naive alla chemioterapia per mCRPC che hanno ricevuto un precedente trattamento con abiraterone acetato per malattia resistente alla castrazione fino a 28 giorni (± 7 giorni) prima dell'assegnazione del braccio dello studio senza precedente enzalutamide e non sono candidati o rifiutano la chemioterapia immediata.
9. I partecipanti che già ricevono agenti per la gestione degli eventi correlati all'apparato scheletrico (SRE) possono continuare con la terapia anti-riassorbimento osseo (incluso, ma non limitato a bifosfonato o attivatore del recettore dell'inibitore del ligando del fattore kappa nucleare) se in dose stabile per più di 28 giorni prima dell'assegnazione del braccio di trattamento.
10. Precedente terapia vaccinale contro il cancro alla prostata, radioterapia, radio-223, anti-androgeni (ad es. Flutamide), ketoconazolo e dietilstilbestrolo (DES) o altri estrogeni, sono consentiti fino a 28 giorni prima dell'assegnazione del braccio dello studio.
11. mCRPC asintomatico o minimamente sintomatico secondo il Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF) eseguito durante lo screening: asintomatico è definito come punteggio BPI-SF item #3 da 0 a 1; minimamente sintomatico è definito come punteggio BPI-SF item #3 da 2 a 4.
12. Tessuto tumorale sufficiente ottenuto prima dell'arruolamento da una lesione tumorale metastatica o da una lesione tumorale primaria (blocco in paraffina fissato in formalina [FFPE] o sezioni di tessuto tumorale non colorate). Il campione di tumore può provenire da biopsia del nucleo, biopsia del punch, biopsia escissionale o campione chirurgico).

Criteri di esclusione:

1. Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della mammella.
2. Partecipanti con metastasi cerebrali attive. I partecipanti con metastasi cerebrali sono idonei per l'arruolamento in questo studio se le metastasi cerebrali sono state trattate e non vi è alcuna evidenza di risonanza magnetica (MRI tranne dove controindicata in cui la scansione TC è accettabile) per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento e entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio.
3. I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico maggiore che richiede anestesia generale o lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima dell'assegnazione del braccio di trattamento.
4. Precedente chemioterapia per mCRPC. Il precedente trattamento con docetaxel per carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni è consentito se sono trascorsi ≥ 12 mesi dall'ultima dose di docetaxel.
5. Precedente trattamento con enzalutamide, apalutamide, darolutamide o qualsiasi anti-androgeno di 2a generazione per il cancro alla prostata.
6. Demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato o il completamento di questionari sulla qualità della vita.
7. - Partecipanti con disturbi medici gravi o incontrollati che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbero la capacità del partecipante di ricevere la terapia del protocollo o oscurerebbero l'interpretazione degli eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente.
8. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
9. Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa avere una predisposizione alle convulsioni. Inoltre, storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi dall'arruolamento (visita del giorno 1).
10. Disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
11. Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in sede.
12. Ipertensione incontrollata come indicato dalla pressione arteriosa sistolica > 170 mm Hg o dalla pressione arteriosa diastolica > 105 mm Hg alla visita di screening

13. Adeguata funzionalità degli organi e test di laboratorio come segue:

    • WBC < 2000/μL; Neutrofili < 1500/uL; Piastrine
    • Creatinina sierica > 2x ULN a meno che la clearance della creatinina non sia ≥ 40 ml/min (misurata o calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault).
    • AST/ALT: > 3,0 x ULN; Bilirubina totale > 1,5 x ULN (tranne i partecipanti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 x ULN).
14. Storia di allergia o ipersensibilità allo studio dei componenti del farmaco.