Uso Terapêutico do Ultrassom de Contraste na Doença Arterial Coronariana Aguda (HUBBLE-I)

Estudos iniciais de segurança e viabilidade em humanos demonstraram que o IM alto intermitente direcionado à microcirculação miocárdica poderia melhorar o fluxo sanguíneo capilar dentro da área de risco e as taxas de recanalização epicárdica. Diante disso, os pesquisadores publicaram o primeiro estudo humano randomizado prospectivo mostrando o valor agregado da sonotrombólise à intervenção coronária percutânea (ICP). A sonotrombólise melhorou as taxas de recanalização e reduziu o tamanho do infarto, levando a melhorias sustentadas na função sistólica após STEMI. Uma vez que tanto a ultrassonografia diagnóstica quanto as infusões intravenosas de microbolhas são indicação de Classe I para avaliar a função ventricular esquerda regional e global e a área de risco em pacientes com STEMI, o objetivo deste estudo é 1) demonstrar a eficácia clínica da sonotrombólise em vários centros e em um amplo cenário de síndromes coronarianas agudas incluindo atendimento pré-hospitalar; e 2) desenvolver um protótipo de aparelho de ultrassom portátil sem imagem, de simples manuseio e capaz de gerar pulsos ultrassônicos intermitentes para sonotrombólise.

Um total de 540 indivíduos serão incluídos neste estudo. Os indivíduos serão randomizados para receber impulsos de IM alto guiados por DUS dentro e fora da área de risco durante uma infusão contínua de Definity® a 3% intravenoso ou placebo. Serão feitas comparações entre os dois grupos quanto aos tempos porta-dilatação, sobrevida, taxas de recanalização angiográfica na angiografia inicial e redução da obstrução microvascular e do tamanho do infarto determinados pelo índice de salvabilidade na ressonância magnética cardíaca (RM) pós-STEMI e usando imagem de perfusão. O efeito da terapia de ultrassom de alta energia e microbolhas no resultado da hiperativação simpática e desequilíbrio autonômico após o IM também será avaliado. A remodelação cardíaca avaliada por índices de volumes atrial e ventricular esquerdos e imagem de deformação miocárdica também será medida. A sobrevida global definida como o tempo desde o início do tratamento até a morte por qualquer causa, bem como novos eventos de infarto do miocárdio, serão avaliados.

O estudo será dividido em 6 subprojetos: subprojeto 1 (n=70 em cada grupo) - segurança e eficácia do uso terapêutico do ultrassom intermitente de alta energia e microbolhas na recanalização do IAMCSST tratado com ICP primária. Além disso, os investigadores avaliarão o efeito da sonotrombólise na função autonômica, função cardíaca e sinalização intracelular. Todos os pacientes receberão abordagem de ICP convencional, incluindo aspirina 325 miligramas, clopidogrel 600 miligramas e heparina em bolus (5.000 unidades), seguida de ICP primária usando inibidores da glicoproteína 2b/3a como agentes antitrombóticos usando protocolos estabelecidos. Além das taxas de recanalização angiográfica no momento da apresentação ao laboratório de cateterismo, os participantes terão um estudo ecocardiográfico completo, incluindo imagem de perfusão miocárdica e imagem de tensão, microRNAS sérico para detecção de estresse de células endoteliais e avaliação do controle autonômico (frequência cardíaca e variabilidade da pressão arterial sistólica ) na linha de base, 72-96 horas, 30 dias e 6 meses de acompanhamento. Será realizada cintilografia cardíaca com iodo-123 meta-iodobenzilguanidina (MIBG) aos 30 dias e 6 meses de seguimento e ecocardiograma de esforço aos 6 meses. Subprojeto 2 (n=70 em cada grupo) - segurança e eficácia do uso terapêutico do ultrassom intermitente de alta energia e microbolhas na recanalização do IAMCSST agudo em pacientes inicialmente atendidos em hospital primário com terapia fibrinolítica em até 12 horas. As taxas de recanalização angiográfica na angiografia inicial e no tamanho do infarto determinado pelo índice de salvabilidade na RM cardíaca pós-STEMI, e a morte cardíaca e um novo episódio de IM são os principais objetivos. Os participantes receberão tratamento STEMI/PCI de acordo com as diretrizes atuais usando protocolos padrão semelhantes ao subprojeto 1. Além disso, ambos os grupos serão submetidos a ICP eletiva após terapia fibrinolítica. Além das taxas de recanalização angiográfica no momento da apresentação ao laboratório de cateterismo, um estudo ecocardiográfico abrangente incluindo perfusão miocárdica e imagem de tensão, ressonância magnética e ecocardiograma de exercício será realizado no momento da apresentação e durante 72-96 horas, 30 dias, 3 meses e 6 meses de acompanhamento. Subprojeto 3 (n=70 em cada grupo) - segurança e eficácia do uso terapêutico do ultrassom intermitente de alta energia e microbolhas na recanalização do infarto agudo do miocárdio sem elevação segmentar ou com angina instável de alto risco (NSTEMI). Indivíduos que apresentam síndromes coronárias agudas persistentes sem elevação do segmento ST submetidos a estratégia invasiva precoce dentro de 24 horas serão randomizados para receber impulsos de IM alto guiados por ultrassom diagnóstico durante uma infusão contínua de Definity® a 3% intravenoso ou placebo. Os participantes receberão tratamento médico convencional, incluindo aspirina 325 miligramas, clopidogrel 600 miligramas e heparina não fracionada iv ajustada ao peso. bolus ou em combinação com inibidores da glicoproteína 2b/3a seguido de ICP primária usando protocolos estabelecidos de acordo com as diretrizes atuais. Um estudo abrangente de ecocardiografia, incluindo ecocardiografia de perfusão miocárdica e ecocardiograma de exercício, será realizado na linha de base, 72-96 horas, 30 dias e 6 meses de acompanhamento. Subprojeto 4 (n=30 em cada grupo): segurança e eficácia do uso terapêutico do ultrassom intermitente de alta energia e microbolhas na redução da obstrução microvascular e tamanho do infarto do miocárdio após ICP primária em pacientes com infarto do miocárdio de parede anterior. Os participantes receberão abordagem STEMI/ICP de acordo com as diretrizes, assim como os subprojetos 1 e 2. A fim de avaliar a obstrução microvascular e o fenômeno de não refluxo, um estudo ecocardiográfico abrangente, incluindo imagem de perfusão miocárdica e tensão miocárdica será realizado na linha de base, 2 meses e 6 meses de acompanhamento. A ressonância magnética será realizada em 3 dias e 3 meses de acompanhamento. Subprojeto 5: este subprojeto será dedicado ao desenvolvimento de um protótipo portátil automatizado hands-free emissor de ondas ultrassônicas de alta energia intermitente capaz de promover sonotrombólise. Subprojeto 6 (n=30 em cada grupo): estudo piloto sobre o uso terapêutico do ultrassom intermitente de alta energia e microbolhas na recanalização do IAMCSST agudo no ambiente pré-hospitalar (ambulâncias). Indivíduos com STEMI agudo serão randomizados para receber impulsos de alto IM guiados por ultrassom diagnóstico durante uma infusão contínua de intravenoso 3% Definity® ou placebo durante o encaminhamento da ambulância para o departamento de emergência. No hospital de admissão, todos os pacientes receberão abordagem de ICP convencional, incluindo aspirina 325 miligramas, clopidogrel 600 miligramas e heparina em bolus (5.000 unidades), seguida de ICP primária usando inibidores da glicoproteína 2b/3a como agentes antitrombóticos usando protocolos estabelecidos conforme mencionado acima subprojetos. Um estudo ecocardiográfico completo, incluindo perfusão miocárdica e tensão, e ecocardiograma de exercício serão realizados no início do estudo, 72-96 horas, 30 dias e 6 meses de acompanhamento.