Ensaio Clínico de Fase II da Injeção de Células CNCT19 no Tratamento de Linfoma Não-Hodgkin Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

1. Pacientes que estejam dispostos a assinar o termo de consentimento informado;
2. De 18 a 75 anos, masculino ou feminino;

3. Na triagem, os indivíduos que cumprem os seguintes requisitos de diagnóstico e tratamento:

   1. Cumprindo com LNH positivo para CD19 de acordo com a classificação da OMS 2017, que são fornecidos especificamente da seguinte forma:

      • linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), não especificado de outra forma (NOS);
      • Linfoma mediastinal primário de grandes células B (PMBCL);
      • linfoma folicular transformado
      • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 e linfoma de células B de alto grau - sem outra especificação.

   2. Recebeu anteriormente ≥2ª linha de terapia adequada ou transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT), incluindo:

      • Recebeu pelo menos rituximabe ou outros medicamentos direcionados a CD20 contendo (exceto tumores CD20 negativos) quimioterapia e
      • Recebeu pelo menos um regime de quimioterapia contendo antraciclina;
      • Definição de linha: Doença estável (SD) após receber uma terapia de primeira linha por pelo menos 4 ciclos ou doença progressiva (PD) e SD após uma terapia de segunda linha por pelo menos 2 ciclos ou DP.

   a.c. Em estado recidivante ou refratário na triagem:

   • Definição de recidiva: Remissão (incluindo remissão parcial (PR) ou remissão completa (CR)) após tratamento com pelo menos o esquema terapêutico padrão (deve conter Ribuximabe) e, em seguida, DP;
   • Definição de refratariedade:

   Não responsividade à última terapia: A melhor resposta à última terapia é SD ou PD; Recidiva ou progressão após ASCT, incluindo: Recidiva (deve ser comprovada por biópsia) ou DP dentro de 12 meses após ASCT; se uma terapia de resgate for recebida, o paciente não responde (SD ou PD) à última terapia;

   • Para o linfoma folicular transformado (TFL), os pacientes devem ser tratados adequadamente contra FL e, após a transformação, devem ter recebido pelo menos uma vez a terapia contra TFL e apresentar recaída ou refratário após a última terapia.

4. Lesão de imagem mensurável na triagem: A lesão intranodal deve ter um diâmetro longo de mais de 1,5 cm, e a lesão extranodal deve ter um diâmetro longo de mais de 1,0 cm (de acordo com o IWG Response Criteria 2014 revisado em linfomas);
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1;

6. Reserva adequada de medula óssea, definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,0×109/L;
   • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 0,3×109/L;
   • Plaquetas (PLT) ≥50×109/L;
7. Função orgânica adequada, obedecendo aos seguintes critérios (exceto disfunção hepática devido à infiltração de células tumorais): Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 Limite Superior do Normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 LSN; Bilirrubina sérica total ≤ 2 LSN, a menos que exista síndrome de Gilbert concomitante; pacientes com síndrome de Gilbert, com bilirrubina sérica total ≤ 3 LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 LSN, podem ser incluídos; Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Reserva pulmonar mínima, definida como dispneia Grau ≤ 1 e saturação de oxigênio no sangue > 91% no estado sem inalação de oxigênio; Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 LSN.
8. Condições vasculares para aférese;
9. As mulheres com potencial para engravidar apresentam testes de gravidez de sangue/urina negativos 3 dias antes da aférese e antes da infusão de injeção de células CNCT19; qualquer paciente do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar deve concordar em adotar medidas contraceptivas eficazes durante o estudo e, pelo menos, meio ano após a administração da terapia experimental. De acordo com o julgamento do investigador, um paciente com potencial para engravidar significa que: Ele/ela tem vida sexual normal e é biologicamente fértil para ter filhos. Pacientes do sexo feminino não férteis (ou seja, que cumprem um dos seguintes critérios): histerectomia, ovariectomia bilateral ou laqueadura bilateral de trompas previamente submetidas, ou insuficiência ovariana confirmada clinicamente, ou pós-menopausa confirmada clinicamente (amenorreia de pelo menos 12 meses consecutivos).

Critério de exclusão:

1. Pacientes com linfoma ativo do sistema nervoso central (SNC) (um paciente com sintomas de doença do SNC deve receber punção lombar e ressonância magnética/TC para excluir linfoma do SNC).
2. Pacientes com doença existente no sistema nervoso central ou com história de doença do sistema nervoso central, por exemplo, ataque epiléptico, isquemia/hemorragia cerebral, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença do cerebelo, síndrome cerebral orgânica, doença, ou qualquer doença auto-imune envolvida com o sistema nervoso central.

3. Pacientes recebendo qualquer um dos seguintes medicamentos ou terapias dentro do período especificado antes da aférese:

   • Alemtuzumab dentro de 6 meses antes da aférese;
   • Cladribina dentro de 3 meses antes da aférese;
   • Anticorpo monoclonal anti-CD20 dentro de 7 d antes da aférese;
   • Venetoclax (inibidor de BCL-2) dentro de 4 dias antes da aférese;
   • Idelalisibe (inibidor de PI3Kδ quinase) dentro de 2 dias antes da aférese;
   • Lenalidomida dentro de 1 d antes da aférese;
   • Quimioterapia linfocitotóxica dentro de 2 semanas antes da aférese - o uso em mais de 3 meias-vidas antes da aférese é elegível;
   • Quimioterapia não linfocitotóxica dentro de 7 d antes da aférese - o uso em mais de 3 meias-vidas antes da aférese é elegível;
   • Radioterapia dentro de 6 semanas antes da aférese, incluindo grande área de medula óssea (por exemplo, esterno ou pelve) - doença progressiva no local da radioterapia ou lesão PET positiva em outro local sem radioterapia é elegível; se houver lesão PET positiva existente em outros locais não radioterápicos, então é permitido realizar radioterapia em uma única lesão dentro de 2 semanas antes da aférese.

4. Pacientes recebendo quimioterapia dentro de 2 semanas antes da infusão de injeção de células CNCT19, excluindo as seguintes condições:

   • Quimioterapia pré-tratamento conforme especificado pelo protocolo;
   • Profilaxia de linfoma do SNC por injeção intratecal (deve ser interrompida 1 semana antes da infusão de injeção de células CNCT19).
5. Descontinuação de um hormônio terapêutico sistemático dentro de 72 h antes da infusão de injeção de células CNCT19; no entanto, o uso do hormônio na quantidade substituta fisiológica é elegível (por exemplo, prednisona em uma dose de <10 mg/d ou equivalente).
6. Os pacientes receberam anteriormente terapia com células CAR-T.
7. Pacientes que receberam anteriormente transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT).
8. Pacientes com vasculite sistêmica conhecida (p. doença infecciosa).
9. Pacientes compatíveis com qualquer antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou antígeno da hepatite B (HBeAg) positivo, anticorpo da hepatite B e (HBe-Ab) e/ou anticorpo central da hepatite B (HBc-Ab) positivo e HBV-DNA cópias sendo mais do que o limite inferior de detecção, anticorpo de hepatite C (HCV-Ab) positivo, anticorpo anti-treponemia pallidum (TP-Ab) positivo, EBV-DNA e cópias de CMV-DNA sendo mais do que o limite inferior de detecção.
10. Pacientes que receberam uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da triagem e não são elegíveis para inscrição, conforme julgado pelo investigador.
11. Pacientes com malignidade ativa concomitante; aqueles com história de malignidade, curados por ≥2 anos, são elegíveis.
12. Pacientes em qualquer uma das seguintes condições: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤45% (ECO); Insuficiência cardíaca congestiva Grau III ou IV da New York Heart Association (NYHA); Arritmia grave que requer tratamento, incluindo intervalo QTc ≥450 ms em homens ou ≥470 ms em mulheres (QTcB = QT/RR1/2); hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg), hipertensão pulmonar ou angina pectoris instável; Infarto do miocárdio ou ponte ou procedimento de stent nos 12 meses anteriores à administração do medicamento; doença cardíaca valvular clinicamente significativa; Outras doenças cardíacas inadequadas para inscrição, conforme julgado pelo investigador.
13. Pacientes com linfoma envolvido com átrio ou ventrículo.
14. Pacientes com emergência clínica (por exemplo, infarto intestinal ou compressão vascular) que requerem tratamento devido à obstrução ou compressão do corpo do linfoma existente na triagem.
15. Pacientes com hemorragia ativa na triagem.
16. Pacientes com trombose venosa profunda nos 6 meses anteriores à triagem ou história de embolia pulmonar.
17. Pacientes com história conhecida de reação de hipersensibilidade a qualquer ingrediente usado para o medicamento no estudo.
18. Pacientes vacinados com uma vacina viva dentro de 6 semanas antes da triagem.
19. Pacientes com infecção ativa na triagem.
20. Pacientes com expectativa de vida inferior a 3 meses.
21. Pacientes que participam de qualquer outro estudo clínico intervencionista ou recebem tratamento de um medicamento experimental ativo dentro de 3 meses antes da infusão da injeção de células CNCT19, ou que planejam participar de outro estudo clínico ou receber uma terapia antitumoral não especificada no protocolo.
22. Pacientes com outras condições que não sejam adequadas para participar do ensaio clínico, conforme considerado pelo investigador.