Ensaio Clínico de Injeção de Células CNCT19 no Tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda Recidivante ou Refratária

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado é assinado pelo sujeito.
2. Idade 18 a 65.
3. Leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária (ALL). (1) Recidiva dentro de 12 meses após a primeira remissão; (2)a. Sem remissão após mais de 6 semanas de quimioterapia de indução ou sem remissão após 2 ciclos de regime de quimioterapia de indução; c. 2ª ou maior recidiva da Medula Óssea (BM) OU; d. Primeira recidiva após quimioterapia, sem remissão após pelo menos 1 tratamento de resgate; e. Qualquer recidiva de MB após transplante autólogo ou alogênico de células-tronco (SCT).
4. Documentação da expressão do tumor CD19 demonstrada na medula óssea ou no sangue periférico dentro de 3 meses após a entrada no estudo.
5. Pacientes com ALL positivo para o cromossomo Filadélfia (Ph+) são elegíveis se forem intolerantes ou falharam na 2ª geração de terapia com inibidores de tirosina quinase (TKI); nenhum tratamento de resgate com TKI se o paciente tiver uma mutação T315I.
6. Medula óssea com ≥ 5% de linfoblastos por avaliação morfológica na triagem.
7. Status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 a 1.

8. Função adequada do órgão definida como:

   1. aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 limite superior do normal (LSN);
   2. Alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤ 3 limite superior do normal (LSN);
   3. Bilirrubina total ≤ 2 LSN, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert; Observação: pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina ≤ 3 LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 LSN serão elegíveis;
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN ou taxa de remoção de creatina ≥ 60mL/min (Cockcroft e Gault）;
   5. Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar como ≤ Grau 1 dispnéia e saturação de oxigênio > 91% em ar ambiente;
   6. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 LSN.
9. Condições vasculares para aférese.
10. As mulheres em idade reprodutiva têm um teste de gravidez de sangue / urina negativo dentro de 3 dias antes da aférese e da infusão de CNCT19. Mulheres com potencial para engravidar e todos os participantes do sexo masculino devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por um período de pelo menos dois anos após a infusão de CNCT19.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC) ativo por malignidade.
2. Recidiva de doença extramedular isolada.

3. Pacientes que receberam quimioterapia dentro de 2 semanas antes da infusão de CNCT19. Estão excluídas as seguintes situações:

   1. Quimioterapia Linfodepletora prescrita pelo protocolo;
   2. Inibidores de tirosina quinase (TKI) e hidroxiureia devem ser interrompidos > 72 horas antes da infusão de CNCT19;
   3. As seguintes drogas devem ser suspensas > 1 semana antes da infusão de CNCT19: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato (<25 mg/m2), citosina arabinosídeo (<100 mg/m2/d), vincristina, asparaginase;
   4. O tratamento profilático do SNC deve ser interrompido > 1 semana antes da infusão de CNCT19;
   5. A asparaginase peguilada deve ser interrompida > 4 semanas antes da infusão de CNCT19.

4. Radioterapia antes da infusão de CNCT19:

   Local de radiação fora do SNC concluído < 2 semanas antes da infusão de CNCT19; Radiação dirigida ao SNC concluída < 8 semanas antes da infusão de CNCT19.

5. As doses sistêmicas terapêuticas de esteróides foram interrompidas < 72 horas antes da infusão de CNCT19. Entretanto, as seguintes doses fisiológicas de reposição de esteróides são permitidas: < 10 mg/dia de hidrocortisona ou equivalente.

6. Recebeu tratamento medicamentoso com antraciclina/antraquinona excedendo a dose cumulativa máxima recomendada pelas diretrizes, estimada pelos investigadores antes da triagem, como segue:

   • Doxorrubicina: 550mg/m2 (radioterapia ou medicação combinada, <(radioterapia ou medicação combinada, <350~400 mg/m2);
   • Epirrubicina: 900~1000 mg/m2 (Adriamicina usada, <800 mg/m2);
   • Pirarubicina: 950 mg/m2;
   • Daunorrubicina: 550 mg/m2;
   • Demetoxidaunorrubicina: 290 mg/m2;
   • Aclaritromicina: 2000 mg/m2 (Adriamicina usada, <800 mg/m2);
   • Mitoxantrona: 160 mg/m2 (usando doxorrubicina, <120 mg/m2);
7. Teve tratamento com qualquer terapia CAR-T anterior.
8. Pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou GVHD crônica moderada a grave dentro de 4 semanas antes da triagem; Pacientes que receberam terapia medicamentosa sistêmica para GVHD dentro de 4 semanas antes da infusão de CNCT19.
9. Pacientes com vasculite sistêmica (como granulomatose de Wegener, poliarterite nodular, etc.), lúpus eritematoso sistêmico; e doença autoimune ativa ou não controlada (como doença de Crohn, artrite reumatóide, anemia hemolítica autoimune, etc.), imunodeficiência primária ou secundária (como infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou doença infecciosa grave).
10. Pacientes compatíveis com qualquer antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou antígeno da hepatite B (HBeAg) positivo, anticorpo da hepatite B e (HBe-Ab) e/ou anticorpo central da hepatite B (HBc-Ab) positivo e HBV-DNA cópias sendo mais do que o limite inferior de detecção, anticorpo de hepatite C (HCV-Ab) positivo, anticorpo anti-treponemia pallidum (TP-Ab) positivo, EBV-DNA e cópias de CMV-DNA sendo mais do que o limite inferior de detecção.
11. Malignidade prévia. Os pacientes com malignidade anterior que foram curados por ≥ 5 anos ou com baixo risco de recaída, julgados pelos investigadores, são excluídos.
12. a. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≤45%; b. insuficiência cardíaca congestiva III/IV (NYHA); c. Arritmia grave ou anormalidades de condução clinicamente significativas que podem ser observadas no ECG, incluindo intervalo QTc ≥480ms (QTcB=QT/RR1/2); d. Hipertensão não controlada após tratamento padrão (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg); e. Angina instável; f. Infarto do miocárdio ou cirurgia de enxerto de revascularização miocárdica, cirurgia de stent cardíaco < 6 meses antes da infusão de CNCT19; f. Doença valvular clinicamente significativa; g. Outras doenças cardíacas que foram julgadas pelo investigador como inadequadas para receber terapia celular.
13. Derrame pleural clinicamente significativo.
14. Pacientes com histórico de epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, doença cerebelar ou outras doenças ativas do sistema nervoso central.
15. História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses após a triagem.
16. História conhecida de hipersensibilidade aos ingredientes usados ​​na droga.
17. Recebeu tratamento com vacina viva dentro de 6 semanas antes da triagem.
18. Pacientes com infecções ativas em triagem.
19. Expectativa de vida < 3 meses.
20. Paciente em outros estudos clínicos intervencionistas, que recebeu produto experimental vivo, incluindo: Novos medicamentos não listados dentro de 3 meses antes da injeção de CNCT19, medicamento comercializado dentro de 5 meias-vidas antes da injeção de CNCT19 ou que pretendem participar de outro ensaio clínico ou receber antitumoral terapia fora do protocolo durante todo o estudo.
21. Pacientes com outras condições que os tornem inadequados para receber terapia celular, conforme julgado pelo investigador.