Исключение VAP на основе биомаркеров для улучшения рационального использования антибиотиков (VAPRapid-2)

ВАП связана с более высокой смертностью, чем любая другая внутрибольничная инфекция. Несколько неинфекционных состояний имитируют ВАП, и значительная инфекция обычно подтверждается менее чем в 40% подозрительных случаев. Никакие тесты надежно не исключают ВАП в момент клинического подозрения, а микробиологические результаты обычно возвращаются через 3 дня. Следовательно, несмотря на рутинное назначение эмпирических антибиотиков широкого спектра действия, у большинства пациентов с подозрением на ВАП нет пневмонии.

Используя технологию массива цитометрических шариков (CBA), мы продемонстрировали, что IL-1b в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF) можно использовать для исключения VAP как в одноцентровом деривационном исследовании, так и в многоцентровом проверочном исследовании. Комбинация IL-1b и IL-8 может исключить ВАП с чувствительностью 100%, специфичностью 44,3% и отрицательной прогностической ценностью 1.

Это рандомизированное контролируемое исследование определит, улучшат ли рекомендации по антибиотикам, основанные на биомаркерах (по сравнению с рутинным использованием антибиотиков), рациональное использование антибиотиков при подозрении на ВАП.

Это исследование проверяет гипотезу о том, что «рекомендация по антибиотикам, основанная на биомаркерах», улучшит рациональное использование антибиотиков у пациентов с подозрением на ВАП, сохраняя при этом аналогичные исходы для пациентов.

Набор для РКИ завершится, когда БАЛ будет выполнена у 210 пациентов. В нормативных целях исследование будет продолжаться до тех пор, пока не будут собраны последующие данные для 210-го пациента.

Меры безопасности будут приняты в отношении бронхоскопии и БАЛ и будут включать SaO2, частоту сердечных сокращений, АД, PaO2:FiO2 до и после процедуры. Нежелательные явления, которые считаются связанными с антибиотиками, также будут зарегистрированы. SAE, как описано ниже, будет записано.

Маркеры воспаления будут измеряться в ЖБАЛ и будут включать, но не ограничиваться ими, IL-1b и IL-8.

Использование ресурсов здравоохранения будет оцениваться по продолжительности пребывания в реанимации (уровни 3 и 2) и по продолжительности пребывания в больнице. Данные будут собираться с момента рандомизации до выписки из больницы или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше, в течение максимум 56 дней.

Размер выборки основан на изменениях в частотном распределении AFD в сторону увеличения числа пациентов с большим количеством AFD в течение 7 дней после БАЛ. Используя модели, изложенные в протоколе исследования, в качестве примеров разной величины эффекта, мы пришли к выводу, что величина эффекта 0,7 и выше будет представлять собой важное клиническое различие при лечении, ориентированном на биомаркеры. Исходя из этого исследования, наш расчет мощности был сделан для того, чтобы сбалансировать обнаруживаемый размер эффекта с возможным набором, на основании чего для определения размера эффекта 0,0797 требуется 90 пациентов на группу исследования. С учетом 15% выпадения (из-за неподдающихся оценке данных в случае проблем с проведением анализов биомаркеров и т. д.) требуется общий размер выборки 210 пациентов.

Данные будут собираться в процессе реализации испытания. В ситуации, когда у пациента есть результат биомаркера, который исключает VAP, но консультант ОИТ не следует рекомендации, консультанту ОИТ будет предложено заполнить анкету, чтобы предоставить информацию о том, почему рекомендация не была соблюдена.

Рандомизация будет проводиться назначенным исследователем, обученным использованию набора биомаркеров. Рандомизация будет проводиться с использованием веб-сервиса рандомизации, размещенного NCTU. Пациенты будут рандомизированы на «рекомендации по антибиотикам на основе биомаркеров» или «рутинное использование антибиотиков» в соотношении 1:1 со стратификацией по месту. Будут использоваться переставленные блоки переменной длины, которые не раскрываются исследователям. При регистрации исследовательская группа информирует исследователя о том, что необходимо провести БАЛ, что позволит исследователю рандомизировать пациента. Каждому пациенту будет присвоен уникальный идентификационный номер, который техник введет в систему рандомизации. Затем пациент будет распределен в любую группу исследования в соответствии с графиком рандомизации. Служба онлайн-рандомизации даст исследователю указание либо «АНАЛИЗИРОВАТЬ ОБРАЗЦ ПО ПРИБЫТИИ» (т. группа «Рутинное применение антибиотиков»). Служба рандомизации автоматически подтвердит детали рандомизации в NCTU по электронной почте, и исследователь также отправит результат биомаркера BALF в NCTU, используя уникальный идентификатор.

Поскольку все набранные пациенты будут проходить одни и те же процедуры исследования, клиническая группа изначально не будет знать об исследуемой группе. Исследователь выполняет рандомизацию и либо обрабатывает образец, либо нет. В течение 6 часов, которые требуются для обработки образца с помощью CBA, клиническая группа не будет знать об исследуемой группе. По истечении этого периода клиническая группа будет разоблачена исследователем, который проинформирует клиническую группу о результате биомаркера или о том, что тест на биомаркер не проводился.

В рамках исследования будет проведен анализ затрат для оценки влияния основанного на биомаркерах руководства по ведению VAP на использование ресурсов больницы с момента рандомизации до выписки из больницы или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше, в течение максимум 56 дней. Использование ресурсов больницы на уровне пациента будет оцениваться по продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и продолжительности пребывания в больнице. Среднее использование ресурсов больницы и связанные с этим затраты будут оцениваться для групп вмешательства и стандартной помощи и сравниваться. Будет проведен множественный регрессионный анализ для изучения факторов пациента, которые потенциально могут быть связаны с затратами. Надежность результатов будет оцениваться с использованием анализа чувствительности.

Данные, полученные в NCTU, будут обрабатываться в соответствии с СОП CTU, включая ввод данных в безопасную центральную базу данных. Ответственность за ведение базы данных возлагается на руководителя исследования.

Исследованием будет управлять Отдел клинических испытаний Ньюкасла (NCTU). Главные исследователи будут нести ответственность за повседневное проведение исследований на объекте.

NCTU будет оказывать повседневную поддержку, обеспечивать пробное обучение и плановые контрольные визиты.

Контроль качества будет поддерживаться за счет соблюдения СОП NCTU, протокола исследования, принципов GCP, управления исследованиями и правил клинических испытаний. Для проведения независимой проверки будет созван независимый комитет по мониторингу данных и этике (DMEC). Целью этого комитета будет мониторинг конечных точек эффективности и безопасности. Только DMEC будет иметь доступ к данным неслепого исследования. Комитет собирается не менее 3 раз в начале, середине и завершении исследования. На первом заседании DMEC обсудит и даст рекомендации по включению промежуточного анализа и возможному принятию формального правила прекращения для эффективности или безопасности.

Для обеспечения общего надзора за испытанием будет создан Руководящий комитет по исследованию (TSC). Комитет будет встречаться на исходном уровне и через регулярные промежутки времени во время набора.

Мониторинг проведения исследования и собранных данных будет осуществляться путем сочетания централизованного обзора и посещений объектов для мониторинга, чтобы гарантировать, что исследование проводится в соответствии с GCP. Мониторинг места проведения исследования будет осуществляться NCTU. Основное внимание будет уделяться согласию, серьезным нежелательным явлениям и важным документам в файлах исследования.

Все результаты мониторинга будут своевременно сообщаться и доводиться до сведения соответствующих лиц.

Исследование может подлежать инспекциям и аудиту Фонда NHS больниц Ньюкасл-апон-Тайн под их ответственностью в качестве спонсора и других регулирующих органов для обеспечения соблюдения GCP. Исследователь (исследователи)/учреждения разрешают проведение связанного с исследованием мониторинга, аудитов, обзоров КЭИ и регулирующих инспекций, предоставляя прямой доступ к исходным данным/документам.