Vyloučení VAP na základě biomarkerů pro lepší dohled nad antibiotiky (VAPRapid-2)

VAP je spojena s vyšší mortalitou než jakákoli jiná nozokomiální infekce. Několik neinfekčních stavů napodobuje VAP a významná infekce je obvykle potvrzena v méně než 40 % podezřelých případů. Žádné testy spolehlivě nevylučují VAP v bodě klinického podezření a mikrobiologické výsledky se obvykle vrátí o 3 dny později. V důsledku toho, zatímco empirická širokospektrá antibiotika jsou běžně podávána, většina pacientů s podezřením na VAP nemá pneumonii.

Pomocí technologie cytometric bead array (CBA) jsme prokázali, že IL-1b v tekutině z bronchoalveolární laváže (BALF) lze použít k vyloučení VAP jak v jednocentrové derivační studii, tak v multicentrické validační studii. Kombinace IL-1b a IL-8 může vyloučit VAP se senzitivitou 100 %, specificitou 44,3 % a negativní prediktivní hodnotou 1.

Tato randomizovaná kontrolovaná studie určí, zda doporučení antibiotik na základě biomarkerů (ve srovnání s rutinním používáním antibiotik) zlepší dohled nad antibiotiky při podezření na VAP.

Tato studie testuje hypotézu, že „doporučení antibiotik na základě biomarkerů“ zlepší dohled nad antibiotiky u pacientů s podezřením na VAP při zachování ekvivalentních výsledků u pacientů.

Nábor pro RCT skončí, jakmile bude BAL provedena u 210 pacientů. Pro regulační účely bude studie pokračovat, dokud nebudou shromážděna data pro 210. pacienta.

Budou provedena bezpečnostní opatření ve vztahu k bronchoskopii a BAL a budou zahrnovat SaO2, srdeční frekvenci, TK, PaO2:FiO2 před a po výkonu. Zaznamenány budou také nežádoucí příhody považované za související s antibiotiky. SAE, jak je popsáno níže, bude zaznamenáno.

Markery zánětu budou měřeny v BALF a budou zahrnovat, aniž by byl výčet omezující, IL-lb a IL-8.

Využití zdrojů zdravotní péče bude odhadnuto z délky pobytu v kritické péči (péče úrovně 3 a úrovně 2) az délky pobytu v nemocnici. Údaje budou shromažďovány od randomizace až do propuštění z nemocnice nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, po dobu maximálně 56 dnů.

Velikost vzorku je založena na změnách v distribuci frekvence AFD směrem k většímu počtu pacientů s více AFD během 7 dnů po BAL. S použitím modelů uvedených v protokolu studie jako příkladů různých velikostí účinku bychom soudili, že velikosti účinku 0,7 a vyšší by představovaly důležitý klinický rozdíl v péči řízené biomarkery. Na základě tohoto průzkumu byl náš výpočet síly posouzen tak, aby vyvážil velikost detekovatelného účinku a proveditelný nábor, na jehož základě je k detekci velikosti účinku 0,0797 zapotřebí 90 pacientů na rameno studie. S přihlédnutím k 15% vyřazení (z nevyhodnotitelných dat v případě problémů s prováděním biomarkerových testů atd.) je požadována celková velikost vzorku 210 pacientů.

Budou shromažďována data o procesu provádění zkoušky. V situaci, kdy pacient má výsledek biomarkeru, který vylučuje VAP, ale konzultant JIP se neřídí doporučením, bude konzultant JIP požádán o vyplnění dotazníku, který poskytne informaci, proč doporučení nebylo dodrženo.

Randomizaci provede určený výzkumný pracovník vyškolený v používání soupravy biomarkerů. Randomizace bude provedena pomocí webové randomizační služby hostované NCTU. Pacienti budou randomizováni do „doporučení pro antibiotika vedeného biomarkery“ nebo „rutinního užívání antibiotik“ v poměru 1:1 se stratifikací podle lokality. Budou použity permutované bloky s proměnnou délkou a nebudou sděleny vyšetřovatelům. Při zápisu bude výzkumný tým výzkumníka informovat, že má být provedena BAL, která umožní výzkumníkovi randomizovat pacienta. Každému pacientovi bude přiděleno jedinečné identifikační číslo, které technik zadá do systému randomizace. Pacient bude poté zařazen do každého ramene studie v souladu s randomizačním plánem. Online randomizační služba dá výzkumníkovi pokyn, aby buď „ANALÝZA VZORKU PŘI PŘÍJEZDU“ (tj. skupina „doporučení pro antibiotika řízená biomarkery“), nebo „NEANALÝZUJTE VZOREK PŘI PŘÍJEZDU“ (tj. skupina „Rutinní užívání antibiotik“). Služba randomizace automaticky potvrdí podrobnosti o randomizaci NCTU e-mailem a výzkumník také zašle výsledek biomarkeru BALF NCTU pomocí jedinečného identifikátoru.

Vzhledem k tomu, že všichni přijatí pacienti podstoupí stejné studijní postupy, klinický tým bude zpočátku slepý vůči rameni studie. Výzkumník provede randomizaci a vzorek buď zpracuje, nebo nezpracuje. Po dobu 6 hodin, které trvá zpracování vzorku pomocí CBA, bude klinický tým zaslepený do studijního ramene. Po uplynutí této doby klinický tým odslepí výzkumník, který informuje klinický tým o výsledku biomarkeru nebo o tom, že test biomarkerů nebyl proveden.

V rámci studie bude provedena analýza nákladů za účelem posouzení dopadu vedení VAP založeného na biomarkerech na využití nemocničních zdrojů od okamžiku randomizace až do propuštění z nemocnice nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, po dobu maximálně 56 dnů. Využití nemocničních zdrojů na úrovni pacientů bude odhadnuto z délky pobytu na JIP a délky hospitalizace. Průměrná spotřeba nemocničních zdrojů a související náklady budou odhadnuty pro skupiny intervence a standardní péče a porovnány. Budou provedeny vícenásobné regresní analýzy pro zkoumání faktorů pacienta, které jsou potenciálně spojeny s náklady. Robustnost výsledků bude hodnocena pomocí citlivostních analýz.

Data přijatá na NCTU budou zpracována dle SOP ČTÚ, včetně vložení dat do zabezpečené centrální databáze. Za údržbu databáze odpovídá vedoucí studie.

Studie bude řízena prostřednictvím Newcastle Clinical Trials Unit (NCTU). Hlavní zkoušející budou zodpovědní za každodenní provádění studie na místě.

NCTU bude poskytovat každodenní podporu, poskytovat zkušební školení a rutinní monitorovací návštěvy.

Kontrola kvality bude udržována prostřednictvím dodržování standardních operačních postupů NCTU, protokolu studie, zásad GCP, řízení výzkumu a předpisů pro klinické zkoušky. Bude svolána nezávislá komise pro monitorování dat a etiku (DMEC), která provede nezávislou kontrolu. Účelem této komise bude monitorovat koncové body účinnosti a bezpečnosti. Pouze DMEC bude mít přístup k nezaslepeným údajům studie. Komise se sejde minimálně 3x, při zahájení, v polovině a ukončení studia. Na první schůzce DMEC prodiskutuje a poradí ohledně zahrnutí průběžné analýzy a možného přijetí formálního pravidla zastavení pro účinnost nebo bezpečnost.

Bude zřízen Řídící výbor zkoušek (TSC), který bude zajišťovat celkový dohled nad zkouškou. Komise se bude scházet na základní úrovni a v pravidelných intervalech během náboru.

Monitorování průběhu studie a shromážděná data budou prováděna kombinací centrálního přezkoumání a návštěv na místě, aby bylo zajištěno, že studie bude provedena v souladu s GCP. Monitorování místa studie bude provádět NCTU. Hlavní oblasti zájmu budou zahrnovat souhlas, závažné nežádoucí příhody a zásadní dokumenty ve studijních souborech.

Veškerá zjištění monitorování budou včas oznámena a příslušnými osobami budou dále sledována.

Studie může podléhat inspekcím a auditu ze strany Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust pod jejich gescí jako sponzora a dalších regulačních orgánů, aby bylo zajištěno dodržování GCP. Zkoušející(é)/instituce umožní monitorování, audity, REC přezkoumání a regulační inspekce související se studiem, poskytující přímý přístup ke zdrojovým datům/dokumentům.