Exclusão de VAP baseada em biomarcadores para administração melhorada de antibióticos (VAPRapid-2)

A PAV está associada a maior mortalidade do que qualquer outra infecção nosocomial. Várias condições não infecciosas mimetizam a PAV e a infecção significativa geralmente é confirmada em menos de 40% dos casos suspeitos. Nenhum teste exclui de forma confiável PAV no ponto de suspeita clínica, e os resultados microbiológicos geralmente retornam 3 dias depois. Consequentemente, embora antibióticos empíricos de amplo espectro sejam administrados rotineiramente, a maioria dos pacientes com suspeita de PAV não apresenta pneumonia.

Usando a tecnologia citométrica de esferas (CBA), demonstramos que a IL-1b no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) pode ser usada para excluir PAV em um estudo de derivação de centro único e em um estudo de validação multicêntrico. Uma combinação de IL-1b e IL-8 pode excluir PAV com sensibilidade de 100%, especificidade de 44,3% e valor preditivo negativo de 1.

Este estudo randomizado controlado determinará se uma recomendação de antibióticos baseada em biomarcadores (versus o uso rotineiro de antibióticos) melhorará a administração de antibióticos na suspeita de PAV.

Este estudo testa a hipótese de que uma 'recomendação de antibióticos guiada por biomarcadores' melhorará a administração de antibióticos em pacientes com suspeita de PAV, mantendo resultados equivalentes para os pacientes.

O recrutamento para RCT terminará quando o BAL for realizado em 210 pacientes. Para fins regulatórios, o estudo continuará até que os dados de acompanhamento sejam coletados para o 210º paciente.

Medidas de segurança serão feitas em relação à broncoscopia e LBA e incluirão SaO2, frequência cardíaca, PA, PaO2:FiO2 antes e após o procedimento. Os eventos adversos considerados relacionados aos antibióticos também serão registrados. O SAE, conforme descrito abaixo, será registrado.

Os marcadores de inflamação serão medidos no BALF e incluirão, entre outros, IL-1b e IL-8.

O uso de recursos de saúde será estimado a partir do tempo de internação em terapia intensiva (cuidados de nível 3 e nível 2) e do tempo de internação hospitalar. Os dados serão coletados desde a randomização até a alta hospitalar ou óbito, o que ocorrer primeiro, por no máximo 56 dias.

O tamanho da amostra é baseado em mudanças na distribuição de frequência de AFD para mais pacientes com mais AFD nos 7 dias após BAL. Usando modelos descritos no protocolo do estudo como exemplos de tamanhos de efeito diferentes, julgaríamos que tamanhos de efeito de 0,7 e acima representariam uma diferença clínica importante sob cuidados guiados por biomarcadores. A partir dessa exploração, nosso cálculo de poder foi considerado para equilibrar o tamanho do efeito detectável contra o recrutamento viável, com base no qual, para detectar um tamanho do efeito de 0,0797, são necessários 90 pacientes por braço do estudo. Permitindo uma desistência de 15% (a partir de dados não avaliáveis ​​em caso de problemas na execução de ensaios de biomarcadores, etc.), é necessário um tamanho total de amostra de 210 pacientes.

Os dados serão coletados no processo de implementação do ensaio. Na situação em que o paciente tem um resultado de biomarcador que exclui PAV, mas o consultor da UTI não segue a recomendação, o consultor da UTI será solicitado a preencher um questionário para fornecer informações sobre o motivo pelo qual a recomendação não foi seguida.

A randomização será realizada por um pesquisador designado treinado no uso do kit de biomarcador. A randomização será realizada usando um serviço de randomização baseado na web hospedado por NCTU. Os pacientes serão randomizados para 'recomendação de antibióticos guiada por biomarcadores' ou 'uso rotineiro de antibióticos' em uma proporção de 1:1 com estratificação por local. Blocos permutados de comprimento variável serão usados ​​e não divulgados aos investigadores. Na inscrição, a equipe de pesquisa informará ao pesquisador que um BAL será realizado, permitindo que o pesquisador randomize o paciente. Cada paciente receberá um número de identificação exclusivo que o técnico inserirá no sistema de randomização. O paciente será então alocado para qualquer braço do estudo de acordo com o cronograma de randomização. O serviço de randomização on-line instruirá o pesquisador a 'ANALISAR A AMOSTRA NA CHEGADA' (ou seja, o grupo 'recomendação de antibióticos guiada por biomarcadores') ou 'NÃO ANALISAR A AMOSTRA NA CHEGADA' (ou seja, grupo 'Uso rotineiro de antibióticos'). O serviço de randomização confirmará automaticamente os detalhes da randomização para o NCTU por e-mail e o pesquisador também enviará o resultado do biomarcador BALF para o NCTU usando o identificador exclusivo.

Uma vez que todos os pacientes recrutados serão submetidos aos mesmos procedimentos do estudo, a equipe clínica será inicialmente cega para o braço do estudo. O pesquisador realiza a randomização e processa a amostra ou não. Durante as 6 horas necessárias para processar a amostra por CBA, a equipe clínica ficará cega para o braço do estudo. Após esse período, a equipe clínica será desvendada pelo pesquisador, que informará a equipe clínica sobre o resultado do biomarcador ou que o teste do biomarcador não foi realizado.

Uma análise de custo dentro do estudo será realizada para avaliar o impacto da orientação baseada em biomarcadores do gerenciamento de PAV no uso de recursos hospitalares desde o ponto de randomização até a alta hospitalar ou morte, o que ocorrer primeiro, por no máximo 56 dias. O uso de recursos hospitalares em nível de paciente será estimado a partir do tempo de internação na UTI e no tempo de internação. O uso médio de recursos hospitalares e os custos associados serão estimados para os grupos de intervenção e cuidados padrão e comparados. Análises de regressão múltipla serão realizadas para examinar os fatores do paciente que estão potencialmente associados aos custos. A robustez dos resultados será avaliada por meio de análises de sensibilidade.

Os dados recebidos no NCTU serão processados ​​de acordo com os SOPs da CTU, incluindo a inserção dos dados em um banco de dados central seguro. A responsabilidade pela manutenção do banco de dados será do gerente do estudo.

O ensaio será gerido através da Unidade de Ensaios Clínicos de Newcastle (NCTU). Os Investigadores Principais serão responsáveis ​​pela condução diária do estudo no local.

O NCTU fornecerá suporte diário, treinamento experimental e visitas de monitoramento de rotina.

O controle de qualidade será mantido por meio da adesão aos SOPs do NCTU, protocolo de estudo, princípios de GCP, governança de pesquisa e regulamentos de ensaios clínicos. Um comitê de ética e monitoramento de dados independente (DMEC) será convocado para realizar uma revisão independente. O objetivo deste comitê será monitorar os parâmetros de eficácia e segurança. Apenas o DMEC terá acesso aos dados do estudo não cego. O comitê se reunirá pelo menos 3 vezes, no início, meio e conclusão do estudo. Na primeira reunião, o DMEC irá discutir e aconselhar sobre a inclusão de uma análise interina e possível adoção de uma regra formal de interrupção para eficácia ou segurança.

Um Comitê Diretivo do Estudo (TSC) será estabelecido para fornecer supervisão geral do estudo. O comitê se reunirá na linha de base e em intervalos regulares durante o recrutamento.

O monitoramento da condução do estudo e dos dados coletados será realizado por uma combinação de revisão central e visitas de monitoramento do local para garantir que o estudo seja conduzido de acordo com o GCP. O monitoramento do local do estudo será realizado pelo NCTU. As principais áreas de foco incluirão consentimento, eventos adversos graves e documentos essenciais nos arquivos do estudo.

Todos os resultados do monitoramento serão relatados e acompanhados com as pessoas apropriadas em tempo hábil.

O estudo pode estar sujeito a inspeções e auditorias pelo Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust sob sua responsabilidade como patrocinador e outros órgãos reguladores para garantir a adesão ao GCP. O(s) investigador(es)/instituições permitirão o monitoramento relacionado ao estudo, auditorias, revisão de REC e inspeção(ões) regulatória(s), fornecendo acesso direto aos dados/documentos de origem.