Biomarkerbasierter Ausschluss von VAP für verbessertes Antibiotic Stewardship (VAPRapid-2)

VAP ist mit einer höheren Sterblichkeit verbunden als jede andere nosokomiale Infektion. Mehrere nicht-infektiöse Zustände ahmen VAP nach, und eine signifikante Infektion wird normalerweise in weniger als 40 % der Verdachtsfälle bestätigt. Kein Test schließt VAP zum Zeitpunkt des klinischen Verdachts zuverlässig aus, und die mikrobiologischen Ergebnisse kommen in der Regel 3 Tage später zurück. Obwohl routinemäßig empirische Breitbandantibiotika verabreicht werden, haben die meisten Patienten mit Verdacht auf VAP keine Lungenentzündung.

Unter Verwendung der zytometrischen Bead-Array-Technologie (CBA) haben wir gezeigt, dass IL-1b in bronchoalveolärer Lavage-Flüssigkeit (BALF) verwendet werden kann, um VAP sowohl in einer Single-Center-Derivationsstudie als auch in einer multizentrischen Validierungsstudie auszuschließen. Eine Kombination von IL-1b und IL-8 kann VAP mit einer Sensitivität von 100 %, einer Spezifität von 44,3 % und einem negativen Vorhersagewert von 1 ausschließen.

Diese randomisierte kontrollierte Studie wird bestimmen, ob eine auf Biomarkern basierende Empfehlung zu Antibiotika (im Vergleich zur routinemäßigen Verwendung von Antibiotika) die Antibiotikakontrolle bei Verdacht auf VAP verbessert.

Diese Studie testet die Hypothese, dass eine „Biomarker-geführte Empfehlung zu Antibiotika“ den Umgang mit Antibiotika bei Patienten mit Verdacht auf VAP verbessern und gleichzeitig gleichwertige Patientenergebnisse aufrechterhalten wird.

Die Rekrutierung für RCT endet, wenn BAL an 210 Patienten durchgeführt wurde. Aus regulatorischen Gründen wird die Studie fortgesetzt, bis Follow-up-Daten für den 210. Patienten gesammelt wurden.

Sicherheitsmaßnahmen werden in Bezug auf Bronchoskopie und BAL getroffen und umfassen SaO2, Herzfrequenz, BP, PaO2:FiO2 vor und nach dem Eingriff. Unerwünschte Ereignisse, die als im Zusammenhang mit Antibiotika angesehen werden, werden ebenfalls aufgezeichnet. SAE, wie unten beschrieben, wird aufgezeichnet.

Entzündungsmarker werden in BALF gemessen und beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf IL-1b und IL-8.

Der Verbrauch von Gesundheitsressourcen wird anhand der Aufenthaltsdauer in der Intensivpflege (Stufe 3 und Stufe 2) und der Krankenhausaufenthaltsdauer geschätzt. Daten werden von der Randomisierung bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, für maximal 56 Tage erhoben.

Die Stichprobengröße basiert auf Änderungen in der Häufigkeitsverteilung von AFD hin zu mehr Patienten mit mehr AFD in den 7 Tagen nach BAL. Unter Verwendung der im Studienprotokoll skizzierten Modelle als Beispiele für unterschiedliche Effektstärken würden wir beurteilen, dass Effektstärken von 0,7 und darüber einen wichtigen klinischen Unterschied unter Biomarker-geführter Behandlung darstellen würden. Ausgehend von dieser Untersuchung wurde unsere Power-Berechnung so beurteilt, dass sie die nachweisbare Effektgröße gegen die mögliche Rekrutierung abwägt, auf deren Grundlage zum Nachweis einer Effektgröße von 0,0797 90 Patienten pro Studienarm erforderlich sind. Unter Berücksichtigung eines 15-prozentigen Abbruchs (von nicht auswertbaren Daten im Fall von Problemen bei der Durchführung von Biomarker-Assays usw.) ist eine Gesamtstichprobengröße von 210 Patienten erforderlich.

Es werden Daten zum Prozess der Durchführung der Studie erhoben. In der Situation, dass der Patient ein Biomarker-Ergebnis hat, das VAP ausschließt, der Intensivmediziner der Empfehlung jedoch nicht folgt, wird der Intensivmediziner gebeten, einen Fragebogen auszufüllen, um Informationen darüber zu geben, warum der Empfehlung nicht gefolgt wurde.

Die Randomisierung wird von einem ausgewiesenen Forscher durchgeführt, der in der Verwendung des Biomarker-Kits geschult ist. Die Randomisierung wird mithilfe eines webbasierten Randomisierungsdienstes durchgeführt, der von der NCTU gehostet wird. Die Patienten werden in einem Verhältnis von 1:1 mit Stratifizierung nach Standort randomisiert einer „Biomarker-geführten Empfehlung für Antibiotika“ oder einer „routinemäßigen Anwendung von Antibiotika“ zugeteilt. Permutierte Blöcke variabler Länge werden verwendet und den Ermittlern nicht offengelegt. Bei der Einschreibung informiert das Forschungsteam den Forscher darüber, dass eine BAL durchgeführt werden soll, die es dem Forscher ermöglicht, den Patienten zu randomisieren. Jedem Patienten wird eine eindeutige Identifikationsnummer zugewiesen, die der Techniker in das Randomisierungssystem eingibt. Der Patient wird dann gemäß dem Randomisierungsplan einem der beiden Studienarme zugeteilt. Der Online-Randomisierungsdienst weist den Forscher an, entweder „PROBE BEI ​​ANKUNFT ZU ANALYSIEREN“ (d. h. die Gruppe „Biomarker-geführte Empfehlung zu Antibiotika“) oder „PROBE BEI ​​ANKUNFT NICHT ANALYSIEREN“ (d. h. Gruppe „Routinegebrauch von Antibiotika“). Der Randomisierungsdienst bestätigt der NCTU automatisch die Randomisierungsdetails per E-Mail, und der Forscher sendet auch das BALF-Biomarkerergebnis unter Verwendung der eindeutigen Kennung an die NCTU.

Da alle rekrutierten Patienten denselben Studienverfahren unterzogen werden, ist das klinische Team zunächst blind für den Studienarm. Der Forscher führt die Randomisierung durch und verarbeitet die Stichprobe entweder oder nicht. Für die 6 Stunden, die für die Verarbeitung der Probe durch CBA benötigt werden, ist das klinische Team gegenüber dem Studienarm verblindet. Nach diesem Zeitraum wird das klinische Team durch den Forscher entblindet, der das klinische Team über das Biomarker-Ergebnis oder darüber informiert, dass der Biomarker-Test nicht durchgeführt wurde.

Eine studieninterne Kostenanalyse wird durchgeführt, um die Auswirkungen der biomarkerbasierten Anleitung des VAP-Managements auf die Krankenhausressourcennutzung vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, für maximal 56 Tage zu bewerten. Die Nutzung der Krankenhausressourcen auf Patientenebene wird anhand der Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und der Dauer des Krankenhausaufenthalts geschätzt. Der durchschnittliche Krankenhausressourcenverbrauch und die damit verbundenen Kosten werden für die Interventions- und Standardversorgungsgruppen geschätzt und verglichen. Es werden multiple Regressionsanalysen durchgeführt, um potentiell mit Kosten verbundene Patientenfaktoren zu untersuchen. Die Robustheit der Ergebnisse wird anhand von Sensitivitätsanalysen bewertet.

An der NCTU empfangene Daten werden gemäß den CTU-SOPs verarbeitet, einschließlich der Eingabe der Daten in eine sichere zentrale Datenbank. Die Verantwortung für die Pflege der Datenbank liegt beim Studienleiter.

Die Studie wird von der Newcastle Clinical Trials Unit (NCTU) verwaltet. Die Hauptprüfärzte sind für die tägliche Studiendurchführung vor Ort verantwortlich.

Die NCTU bietet tägliche Unterstützung, bietet Probeschulungen und routinemäßige Überwachungsbesuche an.

Die Qualitätskontrolle wird durch die Einhaltung der NCTU SOPs, des Studienprotokolls, der Grundsätze der GCP, der Forschungsführung und der Vorschriften für klinische Studien aufrechterhalten. Eine unabhängige Datenüberwachungs- und Ethikkommission (DMEC) wird einberufen, um eine unabhängige Überprüfung vorzunehmen. Der Zweck dieses Ausschusses besteht darin, Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte zu überwachen. Nur das DMEC wird Zugang zu unverblindeten Studiendaten haben. Das Komitee trifft sich mindestens dreimal zu Beginn, in der Mitte und am Ende der Studie. Beim ersten Treffen wird das DMEC die Einbeziehung einer Zwischenanalyse und die mögliche Annahme einer formellen Stoppregel für Wirksamkeit oder Sicherheit erörtern und beraten.

Ein Trial Steering Committee (TSC) wird eingerichtet, um die Gesamtüberwachung der Studie zu gewährleisten. Das Komitee trifft sich zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Rekrutierung.

Die Überwachung der Studiendurchführung und der gesammelten Daten erfolgt durch eine Kombination aus zentraler Überprüfung und Standortüberwachungsbesuchen, um sicherzustellen, dass die Studie in Übereinstimmung mit GCP durchgeführt wird. Die Überwachung des Studienstandorts wird von der NCTU durchgeführt. Zu den Hauptschwerpunkten gehören Zustimmung, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und wesentliche Dokumente in Studienakten.

Alle Überwachungsergebnisse werden rechtzeitig gemeldet und mit den zuständigen Personen nachverfolgt.

Die Studie kann Inspektionen und Audits durch den Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust im Rahmen ihres Aufgabenbereichs als Sponsor und anderer Aufsichtsbehörden unterzogen werden, um die Einhaltung der GCP sicherzustellen. Der/die Prüfer/Institutionen gestatten studienbezogene Überwachung, Audits, REC-Überprüfung und behördliche Inspektion(en) und bieten direkten Zugriff auf Quelldaten/Dokumente.