Пембролизумаб при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ) с дефектами репарации повреждений ДНК или без них

Критерии включения:

1. Документированная гистология аденокарциномы простаты.

2. Метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы с кастрационным уровнем тестостерона (<50 нг/дл).

   а. Субъекты должны поддерживать уровень тестостерона кастрата во время исследования.

3. Прогрессирование заболевания определяется одним или несколькими из следующих трех критериев:

   1. ПСА > 2,0 нг/мл и повышение уровня ПСА как минимум в 2 последовательных измерениях с интервалом не менее 1 недели.
   2. Прогрессирование мягких тканей согласно критериям RECIST v1.1.
   3. Прогрессирование заболевания костей согласно определению Рабочей группы 3 по клиническим испытаниям рака предстательной железы (PCWG3).
4. Получали предшествующую вторичную гормональную терапию, включая абиратерон, энзалутамид и/или апалутамид.
5. Принимать преднизолон в дозе ≤ 10 мг/сут за 7 дней до начала лечения (цикл 1, день 1).
6. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
7. Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия.

8. Пациенты должны согласиться на биопсию опухолевой ткани на исходном уровне, и должно быть поражение, которое может быть биопсировано с приемлемым клиническим риском, по оценке исследователя.

   1. Пациенты с неубедительным тестированием состояния репарации повреждений ДНК по этой исходной биопсии должны иметь одно из следующего (по усмотрению исследователя): (i) достаточное количество архивной ткани или (ii) дополнительная попытка биопсии.
   2. Допускаются пациенты с ранее выявленной гомозиготной делецией или вредной зародышевой линией или соматической мутацией (мутациями) в гене (генах) репарации повреждений ДНК (например, BRCA1, BRCA2 и ATM), выявленными в лабораториях, сертифицированных в соответствии с Поправками об улучшении клинических лабораторий 1988 г. (CLIA). в Группе 2. (i) Соматическая мутация (мутации) в гене (генах) репарации повреждений ДНК должна быть идентифицирована в биопсии резистентной к кастрации опухоли (ii) Архивная ткань FFPE будет запрошена для определения MSI (если нет уже оценены с помощью секвенирования генов) сигнатурный статус. (iia) Фиксированный формалином образец опухоли, залитый парафином (FFPE) в парафиновом блоке (предпочтительно) или не менее 10 предметных стекол, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, должны быть доступны вместе с соответствующим отчетом о патологии до включения в исследование. (iii) Если невозможно получить архивную ткань FFPE или ее недостаточно, пациентам потребуется пройти биопсию опухолевой ткани, если это возможно, для определения сигнатурного статуса MSI.
   3. Пациенты с мутацией(ями) зародышевой линии в гене(ах) репарации несоответствия (MMR) (т.е. Синдром Линча) или ранее идентифицированная опухоль с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или опухоль с дефицитом MMR с помощью иммуногистохимии (IHC) также разрешены в Группе 2. (i) Архивная ткань FFPE будет запрошена для определения. статуса подписи FA/BRCA. (ia) Фиксированный формалином образец опухоли, залитый парафином (FFPE) в парафиновом блоке (предпочтительно) или не менее 10 предметных стекол, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, должны быть доступны вместе с соответствующим отчетом о патологии до включения в исследование. (ii) Если невозможно получить архивную ткань FFPE или ее недостаточно, пациентам потребуется пройти биопсию опухолевой ткани, если это возможно, для определения статуса сигнатуры FA/BRCA.

9. Если группа 1 не заполнена, пациенты могут продолжить лечение без завершения тестов на статус репарации ДНК. После заполнения группы 1 пациенты не могут быть включены в исследование или начать лечение до тех пор, пока не будет успешно определен статус восстановления повреждений ДНК для помещения в исследовательскую группу.

   а. Пациенты будут заменены, если у них есть ткани, которые не поддаются оценке на наличие мутаций репарации ДНК.

10. Пациенты должны быть готовы предоставить архив ткани из предыдущей биопсии или операции по поводу рака простаты, если таковая имеется.

    а. Фиксированный формалином образец опухоли, залитый парафином (FFPE) в парафиновом блоке (предпочтительно) или не менее 10 предметных стекол, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, должны быть доступны вместе с соответствующим отчетом о патологии до включения в исследование.

11. Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

12. Пациенты должны прекратить антиандрогенную терапию (т. бикалутамид, флутамид, нилутамид) по крайней мере за 4-6 недель до регистрации без признаков снижения ПСА после вымывания.

    1. Бикалутамид: период вымывания не менее 6 недель.
    2. Флутамид и нилутамид: период вымывания не менее 4 недель.

13. Пациенты должны прекратить лечение мКРРПЖ, за исключением препаратов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), на 14 дней, за исключением антиандрогенов, при приеме которых может наблюдаться синдром отмены ПСА.

    1. Предшествующая химиотерапия допускается при отсутствии прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии.
    2. Предварительное лечение сипулеуцелом-Т, радием-223 или ингибитором поли-АДФ-рибозо-полимеразы (ПАРП) (например, олапариб) разрешен.
    3. Биопсия ткани может быть выполнена в период вымывания.

14. Демонстрация адекватной функции органов, как определено ниже, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 28 дней с начала лечения.

    1. Гематологические: (i) Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): >= 1500/микролитров (мкл) (ii) Тромбоциты: >= 100 000/мкл (iii) Гемоглобин: >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без переливания или зависимость от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)
    2. Почки: (i) Сывороточный креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl): <=1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ >= 60 мл/мин для субъекта с креатинином уровни > 1,5 X институциональной ВГН. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
    3. Печень: (i) Общий билирубин сыворотки: <= 1,5 X ULN (ii) Аспартатаминотрансфераза (AST) (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT) (SGPT): <= 2,5 X ULN ИЛИ <= 5 X ULN для субъектов с печенью метастазы (iii) Альбумин: >= 2,5 мг/дл
    4. Коагуляция: (i) Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ): <= 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов ( ii) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): <= 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
15. Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

1. Значительные метастазы в печень.

2. Предшествующая химиотерапия на основе таксанов с прогрессирующим заболеванием на фоне химиотерапии.

   1. Предварительный прием доцетаксела при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы разрешен при отсутствии прогрессирования заболевания на фоне приема доцетаксела, как это определено RECIST v1.1 и PCWG3.
   2. Предшествующая химиотерапия на основе таксанов (т.е. доцетаксел или кабазитаксел с препаратом платины или без него) для мКРРПЖ разрешен, если нет прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии, как определено в RECIST v1.1 и PCWG3.
3. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
4. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию >10 мг/день или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
5. Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ).
6. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
7. Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. е. <= Степень 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

8. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня 1 исследования или не выздоровел (т. е. <= степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом

   1. Примечание. Субъекты с невропатией <= степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
   2. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
9. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
10. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами <= 10 мг преднизона в день при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
12. Имеются в анамнезе (неинфекционные) пневмониты/интерстициальные заболевания легких, требующие применения стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальные заболевания легких.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
14. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
15. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
16. Ожидает стать отцом детей в течение прогнозируемой продолжительности испытания, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
17. Получал предшествующую терапию препаратом против белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), анти-PD-L1 или анти-PD-L2.
18. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
19. Имеет известный активный гепатит B (HBV) (т. е. реактивный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg)) или гепатит C (например, обнаружена РНК вируса гепатита C (HCV) [качественно]).
20. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.