Pembrolizumabe em câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) com ou sem defeitos de reparo de danos no DNA

Critério de inclusão:

1. Histologia documentada de adenocarcinoma da próstata.

2. Câncer de próstata metastático resistente à castração com testosterona castrada (<50 ng/dL).

   a. Os indivíduos devem manter um nível de testosterona castrado durante o estudo.

3. Progressão da doença definida por um ou mais dos três critérios a seguir:

   1. PSA > 2,0 ng/mL e aumento do PSA em pelo menos 2 medições consecutivas com intervalo mínimo de 1 semana.
   2. Progressão dos tecidos moles conforme definido pelos critérios RECIST v1.1.
   3. Progressão da doença óssea conforme definido pelo Grupo de Trabalho de Ensaios Clínicos de Câncer de Próstata 3 (PCWG3).
4. Ter recebido terapia hormonal secundária anterior, incluindo abiraterona, enzalutamida e/ou apalutamida.
5. Estar tomando prednisona na dose ≤ 10mg/dia, 7 dias antes do início do tratamento (Ciclo 1, Dia 1).
6. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
7. Ter >= 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.

8. Os pacientes devem concordar em fazer uma biópsia de tecido tumoral no início do estudo e deve haver uma lesão que possa ser biopsiada com risco clínico aceitável, conforme julgado pelo investigador.

   1. Pacientes com testes inconclusivos do estado de reparo de danos ao DNA nesta biópsia de linha de base devem ter um dos seguintes (a critério do investigador): (i) Tecido de arquivo suficiente ou (ii) Uma tentativa de biópsia adicional.
   2. Pacientes com deleção homozigótica previamente identificada ou linhagem germinativa deletéria ou mutação(ões) somática(s) no(s) gene(s) de reparo de danos ao DNA (como BRCA1, BRCA2 e ATM) identificados em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA) são permitidos no Grupo 2. (i) Mutação(ões) somática(s) no(s) gene(s) de reparo de dano de DNA precisa(m) ser identificada(s) na biópsia de um local de tumor resistente à castração (ii) Tecido FFPE de arquivo será solicitado para determinação de MSI (se não já avaliado por sequenciamento de genes) status de assinatura.(iia) Um espécime de tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) em um bloco de parafina (preferencial) ou pelo menos 10 lâminas contendo seções seriadas não coradas e cortadas recentemente devem estar disponíveis junto com um relatório de patologia associado antes da inscrição no estudo. (iii) Se o tecido FFPE de arquivo não puder ser obtido ou for insuficiente, os pacientes deverão ser submetidos a biópsia de tecido tumoral, se possível, para determinação do status de assinatura MSI.
   3. Pacientes com mutação(ões) da linhagem germinativa no(s) gene(s) de reparo incompatível (MMR) (ou seja, Síndrome de Lynch), ou previamente identificado instabilidade de microssatélite (MSI) - tumor alto por reação em cadeia da polimerase (PCR) ou tumor deficiente em MMR por imuno-histoquímica (IHC) também são permitidos no Grupo 2. (i) Tecido FFPE de arquivo será solicitado para determinação do status de assinatura FA/BRCA. (ia) Um espécime de tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) em um bloco de parafina (preferencial) ou pelo menos 10 lâminas contendo seções seriadas não coradas e cortadas recentemente devem estar disponíveis junto com um relatório de patologia associado antes da inscrição no estudo. (ii) Se o tecido FFPE de arquivo não puder ser obtido ou for insuficiente, os pacientes deverão ser submetidos a biópsia de tecido tumoral, se possível, para determinação do status de assinatura FA/BRCA.

9. Se o grupo 1 não for preenchido, os pacientes podem prosseguir para o tratamento sem a conclusão dos testes para o status de reparo do DNA. Depois que o grupo 1 é preenchido, os pacientes não podem ser inscritos no estudo ou iniciar o tratamento até que o status de reparo de danos ao DNA seja determinado com sucesso para a colocação do grupo de estudo.

   a. Os pacientes serão substituídos se tiverem tecidos que não são avaliáveis ​​para mutações de reparo de DNA

10. Os pacientes devem estar dispostos a fornecer tecido de arquivo de biópsia ou cirurgia anterior para câncer de próstata, se disponível.

    a. Um espécime de tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) em um bloco de parafina (preferencial) ou pelo menos 10 lâminas contendo seções seriadas não coradas e cortadas recentemente devem estar disponíveis junto com um relatório de patologia associado antes da inscrição no estudo.

11. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

12. Os pacientes devem descontinuar a terapia antiandrogênica (ou seja, bicalutamida, flutamida, nilutamida) pelo menos 4-6 semanas antes do registro, sem evidência de declínio do PSA após a eliminação.

    1. Bicalutamida: período de washout de pelo menos 6 semanas
    2. Flutamida e nilutamida: período de washout de pelo menos 4 semanas

13. Os pacientes devem interromper as terapias para mCRPC, com exceção do agente do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), por 14 dias, com exceção dos antiandrógenos com os quais pode haver uma resposta de retirada do PSA.

    1. A quimioterapia prévia é permitida se não houver progressão da doença na quimioterapia.
    2. Tratamento prévio com inibidor de sipuleucel-T, rádio-223 ou poli ADP ribose polimerase (PARP) (por exemplo, olaparibe) é permitido.
    3. A biópsia de tecido pode ser realizada durante o período de washout.

14. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido a seguir, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 28 dias após o início do tratamento.

    1. Hematológico: (i) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): >= 1.500 /microlitros (mcL) (ii) Plaquetas: >= 100.000 / mcL (iii) Hemoglobina: >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação)
    2. Renal: (i) Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl): <=1,5 X limite superior do normal (LSN) OU >= 60 mL/min para indivíduo com creatinina níveis > 1,5 X LSN institucional. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
    3. Hepático: (i) Bilirrubina total sérica: <= 1,5 X LSN (ii) Aspartato Aminotransferase (AST) (SGOT) e Alanina Aminotransferase (ALT) (SGPT): <= 2,5 X LSN OU <= 5 X LSN para indivíduos com fígado metástases (iii) Albumina: >= 2,5 mg/dL
    4. Coagulação: (i) Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT): <= 1,5 X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes ( ii) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): <= 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
15. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

1. Metástase hepática significativa.

2. Quimioterapia anterior à base de taxano com doença progressiva em quimioterapia.

   1. Docetaxel prévio para câncer de próstata sensível a hormônio metastático é permitido, se não houver progressão da doença com docetaxel, conforme definido por RECIST v1.1 e PCWG3.
   2. Quimioterapia anterior à base de taxano (ou seja, docetaxel ou cabazitaxel com ou sem agente de platina) para mCRPC é permitido se não houver progressão da doença na quimioterapia conforme definido pelo RECIST v1.1 e PCWG3.
3. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
4. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos >10mg/dia ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
5. Tem um histórico conhecido de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo.
6. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
7. Teve um anticorpo monoclonal anticâncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, <= Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

8. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, <= Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

   1. Nota: Indivíduos com neuropatia <= Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   2. Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
9. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
10. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
11. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides <= 10 mg de prednisona/dia para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
12. Tem história conhecida de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
15. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
16. Está esperando ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
17. Recebeu terapia anterior com um agente anti-proteína de morte celular programada 1 (PD-1), anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
18. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
19. Tem Hepatite B (HBV) ativa conhecida (ou seja, antígeno de superfície da Hepatite B (HBsAg) reativo) ou Hepatite C (por exemplo, RNA do vírus da hepatite C (HCV) [qualitativo] é detectado).
20. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.