Pembrolizumab bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) mit oder ohne DNA-Reparaturdefekten

Einschlusskriterien:

1. Dokumentierte Histologie des Adenokarzinoms der Prostata.

2. Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs mit Testosteron im Kastrationsspiegel (<50 ng/dL).

   A. Die Probanden müssen während der Studie einen Testosteronspiegel auf Kastratenniveau aufrechterhalten.

3. Krankheitsprogression, definiert durch eines oder mehrere der folgenden drei Kriterien:

   1. PSA > 2,0 ng/ml und steigender PSA durch mindestens 2 aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche.
   2. Weichteilprogression gemäß den Kriterien von RECIST v1.1.
   3. Fortschreiten der Knochenerkrankung gemäß der Definition der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3).
4. Haben zuvor eine sekundäre Hormontherapie erhalten, einschließlich Abirateron, Enzalutamid und/oder Apalutamid.
5. 7 Tage vor Behandlungsbeginn (Zyklus 1, Tag 1) Prednison in einer Dosis von ≤ 10 mg/Tag einnehmen.
6. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
7. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung >= 18 Jahre alt sein.

8. Die Patienten müssen zu Studienbeginn einer Tumorgewebebiopsie zustimmen, und es muss eine Läsion vorliegen, die nach Einschätzung des Prüfarztes mit einem akzeptablen klinischen Risiko biopsiert werden kann.

   1. Bei Patienten mit nicht eindeutigem DNA-Schadensreparaturstatus bei dieser Basisbiopsie muss eine der folgenden Untersuchungen durchgeführt werden (nach Ermessen des Prüfarztes): (i) Ausreichend archiviertes Gewebe oder (ii) Ein zusätzlicher Biopsieversuch.
   2. Patienten mit zuvor identifizierter homozygoter Deletion oder schädlicher Keimbahn- oder somatischer Mutation(en) in DNA-Schadensreparaturgenen (wie BRCA1, BRCA2 und ATM), die in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA)-zertifizierten Labor identifiziert wurden, sind erlaubt in Gruppe 2. (i) Somatische Mutation(en) in DNA-Schadensreparaturgen(en) müssen bei der Biopsie einer kastrationsresistenten Tumorstelle identifiziert werden (ii) Archiviertes FFPE-Gewebe wird zur Bestimmung von MSI angefordert (falls nicht bereits durch Gensequenzierung bewertet) Signaturstatus.(iia) Eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder mindestens 10 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten müssen zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht vor Studieneinschreibung verfügbar sein. (iii) Wenn das archivierte FFPE-Gewebe nicht erhalten werden kann oder nicht ausreicht, müssen sich die Patienten, falls möglich, einer Tumorgewebebiopsie unterziehen, um den MSI-Signaturstatus zu bestimmen.
   3. Patienten mit Keimbahnmutation(en) in Mismatch-Reparatur(MMR)-Gen(en) (d. h. Lynch-Syndrom) oder bei denen zuvor durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) ein Tumor mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder durch Immunhistochemie (IHC) ein Tumor mit MMR-Mangel identifiziert wurde, sind ebenfalls in Gruppe 2 zulässig. (i) Archiviertes FFPE-Gewebe wird zur Bestimmung angefordert des FA/BRCA-Signaturstatus. (ia) Eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder mindestens 10 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten müssen zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht vor der Studieneinschreibung verfügbar sein. (ii) Wenn archiviertes FFPE-Gewebe nicht erhalten werden kann oder nicht ausreicht, müssen sich die Patienten einer Tumorgewebebiopsie unterziehen, wenn dies möglich ist, um den FA/BRCA-Signaturstatus zu bestimmen.

9. Wenn Gruppe 1 nicht belegt ist, können die Patienten mit der Behandlung fortfahren, ohne die Tests zum DNA-Reparaturstatus abzuschließen. Sobald Gruppe 1 besetzt ist, können Patienten nicht in die Studie aufgenommen oder mit der Behandlung begonnen werden, bis der DNA-Schadensreparaturstatus für die Platzierung in der Studiengruppe erfolgreich bestimmt wurde.

   A. Patienten werden ersetzt, wenn sie Gewebe haben, die nicht auf DNA-Reparaturmutationen auswertbar sind

10. Die Patienten müssen bereit sein, Archivgewebe aus früheren Biopsien oder Operationen bei Prostatakrebs zur Verfügung zu stellen, sofern verfügbar.

    A. Eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder mindestens 10 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten müssen zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht vor Studieneinschreibung verfügbar sein.

11. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben.

12. Die Patienten müssen die Antiandrogentherapie (d. h. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid) mindestens 4-6 Wochen vor der Registrierung ohne Anzeichen eines PSA-Abfalls nach Auswaschung.

    1. Bicalutamid: Auswaschphase mindestens 6 Wochen
    2. Flutamid und Nilutamid: Auswaschphase mindestens 4 Wochen

13. Patienten müssen Therapien für mCRPC mit Ausnahme von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Mitteln für 14 Tage unterbrechen, mit Ausnahme von Antiandrogenen, bei denen es zu einer PSA-Entzugsreaktion kommen kann.

    1. Eine vorangegangene Chemotherapie ist zulässig, wenn unter der Chemotherapie keine Krankheitsprogression eintritt.
    2. Vorherige Behandlung mit Sipuleucel-T, Radium-223 oder Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor (z. Olaparib) ist erlaubt.
    3. Während der Auswaschphase kann eine Gewebebiopsie durchgeführt werden.

14. Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie nachstehend definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

    1. Hämatologisch: (i) Absolute Neutrophilenzahl (ANC): >= 1.500/Mikroliter (mcL) (ii) Blutplättchen: >= 100.000/mcL (iii) Hämoglobin: >= 9 g/dL oder >= 5,6 mmol/L ohne Transfusion oder Erythropoietin (EPO)-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
    2. Nieren: (i) Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER >= 60 ml/min für Probanden mit Kreatinin Ebenen > 1,5 x institutionelle ULN. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
    3. Leber: (i) Gesamtbilirubin im Serum: <= 1,5 x ULN (ii) Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT): <= 2,5 x ULN ODER <= 5 x ULN für Patienten mit Leber Metastasen (iii) Albumin: >= 2,5 mg/dL
    4. Gerinnung: (i) International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT): <= 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt ( ii) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): <= 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
15. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

1. Signifikante Lebermetastasen.

2. Vorherige Taxan-basierte Chemotherapie mit fortschreitender Erkrankung unter Chemotherapie.

   1. Eine vorherige Behandlung mit Docetaxel bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs ist zulässig, wenn unter Docetaxel kein Fortschreiten der Erkrankung im Sinne von RECIST v1.1 und PCWG3 vorliegt.
   2. Vorherige Taxan-basierte Chemotherapie (d.h. Docetaxel oder Cabazitaxel mit oder ohne platinhaltigem Wirkstoff) für mCRPC ist erlaubt, wenn keine Krankheitsprogression unter Chemotherapie im Sinne von RECIST v1.1 und PCWG3 auftritt.
3. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
4. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie > 10 mg / Tag oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
5. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB).
6. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
7. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. <= Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

8. Hatte eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt (d. h. <= Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   1. Hinweis: Patienten mit Neuropathie <= Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   2. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
9. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
10. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie <= 10 mg Prednison/Tag bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
13. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
15. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
16. Erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
17. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1), Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
18. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
19. Hat bekanntermaßen eine aktive Hepatitis B (HBV) (d. h. Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
20. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.