Pembrolizumab ved metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) med eller uten reparasjonsdefekter på DNA-skader

Inklusjonskriterier:

1. Dokumentert histologi av adenokarsinom i prostata.

2. Metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft med testosteron på kastratnivå (<50 ng/dL).

   en. Forsøkspersonene må opprettholde et kastratnivå av testosteron under studien.

3. Sykdomsprogresjon definert av ett eller flere av følgende tre kriterier:

   1. PSA > 2,0 ng/ml og stigende PSA med minst 2 påfølgende målinger med minimum 1 ukes mellomrom.
   2. Bløtvevsprogresjon som definert av RECIST v1.1-kriterier.
   3. Bensykdomsprogresjon som definert av Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3).
4. Har tidligere fått sekundær hormonbehandling inkludert abirateron, enzalutamid og/eller apalutamid.
5. Ta prednison i en dose på ≤ 10 mg/dag, 7 dager før behandlingsstart (syklus 1, dag 1).
6. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken.
7. Være >= 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.

8. Pasienter må samtykke i å ta en tumorvevsbiopsi ved baseline, og det må være en lesjon som kan biopsieres med akseptabel klinisk risiko som vurderes av utrederen.

   1. Pasienter med ufullstendig DNA-skadereparasjonsstatustesting på denne baselinebiopsien må ha ett av følgende (i henhold til etterforskerens skjønn): (i) Tilstrekkelig arkivvev, eller (ii) Et ekstra biopsiforsøk.
   2. Pasienter med tidligere identifisert homozygot sletting eller skadelig kimlinje eller somatisk mutasjon i DNA-skadereparasjonsgen(er) (som BRCA1, BRCA2 og ATM) identifisert i et Clinical Laboratory Improvement Amendments av 1988 (CLIA)-sertifisert laboratorium er tillatt i gruppe 2. (i) Somatisk mutasjon(er) i DNA-skadereparasjonsgen(er) må identifiseres på biopsi av et kastrasjonsresistent tumorsted (ii) Arkivert FFPE-vev vil bli bedt om å bestemme MSI (hvis ikke allerede vurdert ved gensekvensering) signaturstatus.(iia) En formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve i en parafinblokk (foretrukket) eller minst 10 objektglass som inneholder ufargede, nykuttede seriesnitt må være tilgjengelig sammen med en tilhørende patologirapport før studieregistrering. (iii) Hvis arkivert FFPE-vev ikke kan skaffes eller er utilstrekkelig, vil pasienter bli pålagt å gjennomgå tumorvevsbiopsi hvis det er mulig for å fastslå MSI-signaturstatus.
   3. Pasienter med kimlinjemutasjon(er) i mismatch repair (MMR) gen(er) (dvs. Lynch-syndrom), eller tidligere har identifisert mikrosatellitt-instabilitet (MSI)-høy svulst ved polymerasekjedereaksjon (PCR) eller MMR-defekt tumor ved immunhistokjemi (IHC) er også tillatt i gruppe 2. (i) Arkivert FFPE-vev vil bli bedt om å bestemme av FA/BRCA-signaturstatus. (ia) En formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve i en parafinblokk (foretrukket) eller minst 10 objektglass som inneholder ufargede, nykuttede seriesnitt må være tilgjengelig sammen med en tilhørende patologirapport før studieregistrering. (ii) Hvis arkivert FFPE-vev ikke er i stand til å skaffes eller er utilstrekkelig, vil pasienter bli pålagt å gjennomgå tumorvevsbiopsi hvis det er mulig for å bestemme FA/BRCA-signaturstatus.

9. Hvis gruppe 1 ikke er fylt, kan pasienter fortsette med behandling uten fullføring av tester for DNA-reparasjonsstatus. Når gruppe 1 er fylt, kan ikke pasienter registreres i studien eller starte behandling før DNA-skadereparasjonsstatus er vellykket bestemt for studiegruppeplassering.

   en. Pasienter vil bli erstattet hvis de har vev som ikke er evaluerbare for DNA-reparasjonsmutasjoner

10. Pasienter må være villige til å gi arkivvev fra tidligere biopsi eller kirurgi for prostatakreft, hvis tilgjengelig.

    en. En formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve i en parafinblokk (foretrukket) eller minst 10 objektglass som inneholder ufargede, nykuttede seriesnitt må være tilgjengelig sammen med en tilhørende patologirapport før studieregistrering.

11. Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.

12. Pasienter må avbryte antiandrogenbehandling (dvs. bicalutamid, flutamid, nilutamid) minst 4-6 uker før registrering uten tegn på PSA-nedgang etter utvasking.

    1. Bicalutamid: Utvaskingsperiode på minst 6 uker
    2. Flutamid og nilutamid: Utvaskingsperiode på minst 4 uker

13. Pasienter må seponere behandlinger for mCRPC, med unntak av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH)-middel, i 14 dager, med unntak av antiandrogener som det kan være en abstinens-PSA-respons med.

    1. Forutgående kjemoterapi er tillatt dersom ingen sykdomsprogresjon på kjemoterapi.
    2. Tidligere behandling med sipuleucel-T, radium-223 eller poly ADP ribosepolymerase (PARP) hemmer (f.eks. olaparib) er tillatt.
    3. Vevsbiopsi kan utføres under utvaskingsperioden.

14. Vis tilstrekkelig organfunksjon som definert som følger, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 28 dager etter behandlingsstart.

    1. Hematologisk: (i) Absolutt nøytrofiltall (ANC): >= 1 500 /mikroliter (mcL) (ii) Blodplater: >= 100 000 / mcL (iii) Hemoglobin: >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietin (EPO) avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)
    2. Nyre: (i) Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet en kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl): <=1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER >= 60 ml/min for pasient med kreatinin nivåer > 1,5 X institusjonell ULN. Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
    3. Lever: (i) Totalt serumbilirubin: <= 1,5 X ULN (ii) Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) (SGPT): <= 2,5 X ULN ELLER <= 5 X ULN for pasienter med lever metastaser (iii) Albumin: >= 2,5 mg/dL
    4. Koagulasjon: (i) International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT): <= 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller Partial Tromboplastin Time (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia ( ii) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT): <= 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
15. Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode, med start med den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Betydelig levermetastaser.

2. Tidligere taxanbasert kjemoterapi med progressiv sykdom på kjemoterapi.

   1. Tidligere docetaksel for metastatisk hormonsensitiv prostatakreft er tillatt, hvis ingen sykdomsprogresjon på docetaksel som definert av RECIST v1.1 og PCWG3.
   2. Tidligere taxanbasert kjemoterapi (dvs. docetaxel eller cabazitaxel med eller uten platinamiddel) for mCRPC er tillatt dersom ingen sykdomsprogresjon ved kjemoterapi som definert av RECIST v1.1 og PCWG3.
3. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første behandlingsdose.
4. Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling >10 mg/dag eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
5. Har en kjent historie med aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
6. Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
7. Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. <= grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.

8. Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. <= grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.

   1. Merk: Emner med <= grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
   2. Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet.
9. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
10. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
11. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi <= 10 mg prednison/dag for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
12. Har kjent historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
13. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
14. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
15. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
16. Venter å bli far til barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
17. Har mottatt tidligere behandling med et anti-programmert celledødsprotein 1 (PD-1), anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 middel.
18. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
19. Har kjent aktiv hepatitt B (HBV) (dvs. hepatitt B overflateantigen (HBsAg) reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus (HCV) RNA [kvalitativ] er påvist).
20. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.