Эрадикация Helicobacter Pylori с помощью штамма Lactobacillus Reuteri плюс ингибитор протонной помпы

Цель исследования В этом двойном слепом исследовании будет оцениваться, может ли комбинация ИПП и комбинация штаммов (Gastrus) L.reuteri привести к более высоким показателям эрадикации при увеличении доз и сокращении интервалов между дозами. Цель состоит в том, чтобы достичь не менее 50% эрадикации по оценке UBT.

Учебный продукт

Гастр капсулы:

2x108 КОЕ Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2x108 КОЕ Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Капсулы плацебо:

Идентичны по форме, цвету и вкусу капсулам Gastrus, но без компонентов Lactobacillus reuteri.

Оба исследуемых продукта поставляются в идентичных контейнерах, содержащих 30 капсул.

Группа дозирования 1: 1 капсула Gastros 7 раз в день + пантопразол 20 мг два раза в день. Группа 2: 1 капсула плацебо 7 раз в день + пантопразол 20 мг два раза в день. По одной капсуле Исследуемого продукта следует принимать каждые 2-3 часа 7 раз в день.

Контейнеры с исследуемым продуктом будут собраны во время визита на 28-й день, оставшиеся таблетки будут подсчитаны и проверено соответствие.

40 мг пантопразола следует принимать непосредственно перед завтраком и ужином (т.е. суточная доза 80 мг).

Продолжительность лечения Оптимальная продолжительность необходимой дозы неизвестна. Saggioro и Francavilla использовали 30 и 28 дней соответственно, а Dore et al. использовали 60-дневный режим. С практической/экономической/переносимой точки зрения предлагается 28-дневный режим, чтобы сократить время до тройной терапии для тех, кто не был эрадикирован. Те пациенты с H. pylori при второй УЗТ/эндоскопии (т.е. неудачи лечения) будет предложена стандартная эрадикационная терапия.

Соблюдение, PP и ITT Чтобы быть оцененным как «соответствующий», участник должен был употребить не менее 75% (или другое?) назначенных доз. В целях повышения соответствия участники будут оснащены сигнальными устройствами. Соответствующие требованиям пациенты будут оцениваться как согласно протоколу (PP). Пациенты, которые не соблюдают режим лечения, но при этом принимали по крайней мере один полный день дозы (т. е. 14 таблеток), будут включены в анализ Intention-To-Treat.

Исходы Первичный параметр эффективности Количество эрадикированных H. pylori через 9 недель, о чем свидетельствует Δ-13C-UBT < 5 частей на миллион. Будет сравниваться разница между активным лечением и лечением плацебо.

Исследовательские параметры Изменения GSRS через 4 и 9 недель по сравнению с исходным уровнем и между группами. Изменения микробиоты желудка на фоне ИПП с гаструсом или без него.

Расчет размера выборки Предполагая, что спонтанная эрадикация составляет 5 % или менее и что желаемая частота эрадикации при активном лечении составляет > 50 %, в каждой группе требуется 23 пациента с мощностью 90 % и уровнем достоверности 95 %. Чтобы скорректировать потенциальный отсев, в каждую группу будет набрано по 25 человек.

Этический комитет Протокол исследования должен быть одобрен местным этическим комитетом до начала исследования. После утверждения краткое изложение протокола будет размещено на сайте Clinicaltrials.gov.

Ход и процедуры исследования Рандомизация и маркировка Рандомизация будет компьютеризирована с использованием инструмента, предоставленного randomizer.org. Третья сторона, не участвующая в исследовании иным образом, будет маркировать активный и плацебо-Исследуемый продукт. Списки рандомизации будут храниться в запечатанных конвертах в исследовательских центрах, а запечатанная копия также будет храниться в BioGaia. Конверты нельзя открывать до тех пор, пока все данные исследования не будут введены в базу данных и пока база данных не будет заблокирована. Однако см. раздел «Серьезные нежелательные явления» ниже.

Пациентов будут включать в исследование последовательно, присваивая пациенту наименьший доступный оставшийся рандомизационный номер.

Процедуры Гистология Во время эндоскопии два образца биопсии берутся из антрального отдела, один из ангулуса и два из тела. Hp-инфекцию определяют как наличие типичной гистологии и бактерий при гистологическом исследовании биоптатов, окрашенных H&E и GIEMSA. Одну дополнительную биопсию из области тела помещают в PBS с 5% глицерином и хранят при -70 oC до дальнейшей обработки для анализа микробиоты (см. ниже.

Анализ желудочной микробиоты Выделение бактериальной ДНК и секвенирование для анализа микробиоты выполняется в соответствии со стандартизированным протоколом (Willing BP et. и др., 2010 г.). Анализ структуры сообщества фокусируется на определении последовательности целевых регионов, т.е. ген 16S рРНК с использованием платформы высокопроизводительного секвенирования Illumina Miseq. Последовательности окончательно обрабатываются конвейером QIIME 1.8.0 (Caporaso JG et. и др., 2010 г.).

13C-UBT Согласно стандартному протоколу (Gatta L., et al., 2006). После первого UBT, необходимого для включения, будет проведен второй UBT через 8-9 недель (4-5 недель после окончания исследуемого лечения) для оценки статуса Hp.

Шкала оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS). Участникам будет предложено заполнить анкету GSRS после включения, но до приема первой дозы исследуемого продукта, через 4 недели (конец лечения) и через 8-9 недель (последующая UBT) (Svedlund J. et al. 1988 г.) Сбор данных Главный исследователь подготовит один комплект регистрационных форм (CRF) для каждого пациента, в который будут внесены все данные, относящиеся к исследованию.

Статистические методы Все параметры эффективности будут проанализированы в соответствии с ITT и PP. Соображения безопасности Исследователь несет ответственность за мониторинг безопасности субъектов, включенных в исследование. Все нежелательные явления (НЯ), возникающие после любого введения исследуемого продукта, будут отслеживаться до конца исследования или до разрешения. НЯ будет оцениваться исследователем и сообщаться в ИРК.

О серьезных нежелательных явлениях, как определено ниже, необходимо сообщать спонсору в течение 24 часов после того, как исследователь узнал о СНЯ. Также важно сообщать обо всех нежелательных явлениях, которые приводят к окончательному прекращению приема исследуемого продукта, будь то серьезные или несерьезные.

Нежелательные явления Нежелательным явлением (НЯ) является любое нежелательное медицинское явление у субъекта, которому вводили исследуемый продукт, независимо от оценки причинно-следственной связи. Таким образом, нежелательным явлением может быть любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные результаты лабораторных исследований), симптом или заболевание, временно связанные с использованием исследуемого продукта, независимо от того, считается ли он связанным с исследуемым продуктом или нет. Все нежелательные явления, включая наблюдаемые или добровольно выявленные проблемы, жалобы или симптомы, должны быть зарегистрированы в форме истории болезни (CRF). Каждое нежелательное явление должно оцениваться по продолжительности, интенсивности и причинно-следственной связи с исследуемым продуктом или другими факторами.

Субъекты должны быть проинструктированы сообщать исследователю о любых НЯ, которые они испытывают. Исследователи должны оценивать НЯ при каждом посещении. НЯ, возникшие во время клинического исследования, включая период последующего наблюдения, должны быть зарегистрированы в соответствующей ИРК НЯ. Для сбора наиболее потенциально значимой информации о безопасности во время клинического исследования важно, чтобы исследователи записывали точные термины НЯ в ИРК.

Если во время завершения НЯ в ИРК различимо конкретное заболевание или синдром, а не отдельные связанные признаки и симптомы, исследователь должен определить и записать в ИРК. Однако, если наблюдаемый или зарегистрированный признак или симптом не рассматривается исследователем как компонент конкретного заболевания или синдрома, он должен быть зарегистрирован как отдельное НЯ в ИРК. Лабораторные значения будут собираться в лабораторной ИРК. Не вводите изменения лабораторных значений по сравнению с исходным уровнем в CRF AE.

Серьезные нежелательные явления Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) является любое НЯ, которое приводит к смерти, немедленно угрожает жизни, требует или продлевает госпитализацию, приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности, является значимым с медицинской точки зрения событием по любой причине. Раскрытие кода рандомизации В случае, если ответственный исследователь решает, что код рандомизации должен быть раскрыт, поскольку НЯ могло быть вызвано исследуемым продуктом и что снятие ослепления необходимо для дальнейшего лечения пациента, следующая процедура будут соблюдаться: ответственный исследователь поручит специалисту, не участвующему в исследовании, рассекретить исследуемый продукт для конкретного пациента. Он/она откроет запечатанный конверт, найдет соответствующий номер рандомизации и сообщит ответственному исследователю, не раскрывая никаких других номеров рандомизации. Затем он/она повторно заклеит конверт прозрачной лентой, поставит дату и распишется на ленте.