Ausrottung von Helicobacter Pylori mit einem Lactobacillus Reuteri-Stamm plus Protonenpumpenhemmer

Ziel der Studie In dieser doppelblinden Studie wird untersucht, ob die Kombination von PPI und einer Stammkombination (Gastrus) von L.reuteri zu höheren Eradikationsraten führen kann, wenn die Dosen erhöht und das Dosisintervall verkürzt werden. Ziel ist es, mindestens 50 % Eradikation zu erreichen, wie von UBT bewertet.

Studienprodukt

Gastrus-Kapseln:

2 x 108 CFU Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2 x 108 CFU Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Placebo-Kapseln:

In Form, Farbe und Geschmack identisch mit Gastrus-Kapseln, jedoch ohne die Bestandteile von Lactobacillus reuteri.

Beide Studienprodukte werden in identischen Behältnissen mit 30 Kapseln geliefert.

Dosierungsgruppe 1: 1 Kapsel Gastrus 7-mal täglich + Pantoprazol 20 mg b.i.d. Gruppe 2: 1 Placebo-Kapsel 7-mal täglich + Pantoprazol 20 mg b.i.d. Eine Kapsel des Studienprodukts ist alle 2-3 Stunden 7-mal täglich einzunehmen.

Die Behälter der Studienprodukte werden bei der Visite an Tag 28 eingesammelt und die verbleibenden Tabletten werden gezählt und die Konformität überprüft.

40 mg Pantoprazol sind kurz vor dem Frühstück und Abendessen einzunehmen (d. h. Tagesdosis 80 mg).

Behandlungsdauer Die optimale Dauer der erforderlichen Dosierung ist nicht bekannt. Saggioro und Francavilla verwendeten 30 bzw. 28 Tage und Dore et al. hatten eine 60-tägige Kur. Aus praktischer/wirtschaftlicher/Verträglichkeitssicht wird ein 28-tägiges Regime vorgeschlagen, um die Zeit bis zur Dreifachtherapie für diejenigen zu verkürzen, die nicht ausgerottet sind. Diese Patienten mit H. pylori bei der zweiten UBT/Endoskopie (d. h. Behandlungsversagen) wird eine Standard-Eradikationstherapie angeboten.

Compliance, PP und ITT Um als „konform“ bewertet zu werden, sollte der Teilnehmer mindestens 75 % (oder andere?) der zugeteilten Dosen konsumiert haben. Um die Compliance zu verbessern, werden die Teilnehmer mit Alarmgeräten ausgestattet. Konforme Patienten werden als Per-Protocol (PP) bewertet. Patienten, die nicht konform sind, aber mindestens einen ganzen Tag lang Dosen (d. h. 14 Tabletten) eingenommen haben, werden in die Intention-To-Treat-Analyse aufgenommen.

Ergebnisse Primärer Wirksamkeitsparameter Anzahl der nach 9 Wochen ausgerotteten H. pylori, belegt durch Δ-13C-UBT < 5 ppm. Der Unterschied zwischen aktiver und Placebobehandlung wird verglichen.

Untersuchungsparameter Änderungen des GSRS nach 4 und 9 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert und zwischen den Gruppen. Veränderungen der Magenmikrobiota bei Vorhandensein von PPI mit oder ohne Gastrus.

Berechnung der Stichprobengröße Unter der Annahme, dass die spontane Eradikation 5 % oder weniger beträgt und dass die gewünschte Eradikationsrate bei aktiver Behandlung > 50 % beträgt, werden 23 Probanden in jeder Gruppe mit einer Aussagekraft von 90 % und einem Konfidenzniveau von 95 % benötigt. Um potenzielle Drop-outs auszugleichen, werden 25 Probanden für jede Gruppe rekrutiert.

Ethikkommission Das Studienprotokoll muss vor Studienbeginn von der lokalen Ethikkommission genehmigt werden. Nach der Genehmigung wird eine Protokollzusammenfassung auf clinicaltrials.gov veröffentlicht.

Studienablauf und -verfahren Randomisierung und Kennzeichnung Die Randomisierung erfolgt computerisiert unter Verwendung des von randomizer.org bereitgestellten Tools. Ein Dritter, der nicht anderweitig an der Studie beteiligt ist, wird das aktive und das Placebo-Studienprodukt kennzeichnen. Randomisierungslisten werden in versiegelten Umschlägen an den Studienzentren aufbewahrt und eine versiegelte Kopie wird auch bei BioGaia aufbewahrt. Die Umschläge dürfen erst geöffnet werden, wenn alle Studiendaten in die Datenbank eingegeben und die Datenbank gesperrt wurde. Siehe jedoch „Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ weiter unten.

Die Patienten werden nacheinander in die Studie aufgenommen, indem dem Patienten die niedrigste verfügbare verbleibende Randomisierungsnummer zugewiesen wird.

Verfahren Histologie Bei der Endoskopie werden zwei Biopsien aus der Kieferhöhle, eine aus dem Angulus und zwei aus dem Corpus entnommen. Eine Hp-Infektion ist definiert als das Vorhandensein von typischer Histologie und Bakterien bei der histologischen Untersuchung von Biopsien, die mit H&E und GIEMSA gefärbt wurden. Eine weitere Biopsie aus dem Corpusbereich wird in PBS mit 5 % Glycerin gegeben und bis zur Weiterverarbeitung für Mikrobiota-Analysen bei -70 °C gelagert (siehe unten).

Magen-Mikrobiota-Analyse Die bakterielle DNA-Extraktion und -Sequenzierung für Mikrobiota-Analysen erfolgt nach einem standardisierten Protokoll (Willing BP et. al 2010). Die Analyse der Gemeinschaftsstruktur konzentriert sich auf die Sequenzierung der Zielregionen, z. des 16S-rRNA-Gens mit der Hochdurchsatz-Sequenzierungsplattform Illumina Miseq. Sequenzen werden schließlich mit der QIIME 1.8.0-Pipeline verarbeitet (Caporaso JG et. al 2010).

13C-UBT Gemäß Standardprotokoll (Gatta L., et al. 2006). Nach dem ersten für die Aufnahme erforderlichen UBT wird ein zweiter UBT nach 8-9 Wochen (4-5 Wochen nach Ende der Studienbehandlung) durchgeführt, um den Hp-Status zu beurteilen.

Gastrointestinale Symptombewertungsskala (GSRS). Die Teilnehmer werden gebeten, den GSRS-Fragebogen nach der Aufnahme, aber vor der Einnahme der ersten Dosis des Studienprodukts, nach 4 Wochen (Ende der Behandlung) und nach 8-9 Wochen (bei der UBT-Nachsorge) auszufüllen (Svedlund J. et al. 1988) Datenerhebung Der leitende Prüfarzt erstellt für jeden Patienten einen Satz Fallaufzeichnungsformulare (CRF), in die alle für die Studie relevanten Daten eingetragen werden.

Statistische Methoden Alle Wirksamkeitsparameter werden sowohl nach ITT als auch nach PP analysiert. Sicherheitserwägungen Der Prüfarzt ist für die Überwachung der Sicherheit der Studienteilnehmer verantwortlich. Alle unerwünschten Ereignisse (AE), die nach einer Verabreichung des Studienprodukts auftreten, werden bis zum Ende der Studie oder bis zum Abklingen verfolgt. AE wird vom Prüfarzt bewertet und im CRF gemeldet.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, wie unten definiert, müssen dem Sponsor innerhalb von 24 Stunden, nachdem der Prüfarzt von dem SUE Kenntnis erlangt hat, gemeldet werden. Es ist auch wichtig, alle unerwünschten Ereignisse zu melden, die zu einem dauerhaften Absetzen des Studienprodukts führen, unabhängig davon, ob sie schwerwiegend oder nicht schwerwiegend sind.

Unerwünschte Ereignisse Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Probanden, dem ein Studienprodukt verabreicht wurde, unabhängig von der Bewertung der Kausalität. Ein unerwünschtes Ereignis kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit sein, die zeitlich mit der Verwendung eines Studienprodukts verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit dem Studienprodukt in Zusammenhang stehend angesehen wird oder nicht. Alle unerwünschten Ereignisse, einschließlich beobachteter oder freiwilliger Probleme, Beschwerden oder Symptome, sind auf dem Fallberichtsformular (CRF) aufzuzeichnen. Jedes unerwünschte Ereignis ist hinsichtlich Dauer, Intensität und kausalem Zusammenhang mit dem Studienprodukt oder anderen Faktoren zu bewerten.

Die Probanden sollten angewiesen werden, alle AE, die sie erleben, dem Prüfarzt zu melden. Untersucher sollten bei jedem Besuch auf AE untersuchen. AE, die während der klinischen Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, auftreten, sollten auf dem entsprechenden AE-CRF aufgezeichnet werden. Um während einer klinischen Studie die potenziell relevantesten Sicherheitsinformationen zu erfassen, ist es wichtig, dass die Prüfärzte genaue AE-Begriffe auf CNI aufzeichnen.

Wenn zum Zeitpunkt des Abschlusses eines UE bei CRF erkennbar, sollte eine spezifische Krankheit oder ein spezifisches Syndrom und nicht einzelne damit verbundene Anzeichen und Symptome vom Prüfarzt identifiziert und auf dem CRF aufgezeichnet werden. Wenn jedoch ein beobachtetes oder gemeldetes Anzeichen oder Symptom vom Prüfarzt nicht als Bestandteil einer bestimmten Krankheit oder eines bestimmten Syndroms angesehen wird, sollte es als separates UE auf dem CRF aufgezeichnet werden. Laborwerte werden auf dem Labor-CRF erfasst. Geben Sie im AE CRF keine Änderungen der Laborwerte gegenüber dem Ausgangswert ein.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) ist jedes UE, das zum Tod führt, unmittelbar lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder verlängert, zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit führt, aus irgendeinem Grund ein medizinisch bedeutsames Ereignis ist. Brechen des Randomisierungscodes Falls der verantwortliche Prüfer entscheidet, dass der Randomisierungscode offengelegt werden muss, weil das UE möglicherweise durch das Studienprodukt verursacht wurde und die Entblindung für die weitere Behandlung des Patienten von wesentlicher Bedeutung ist, wird wie folgt vorgegangen wird befolgt: Der verantwortliche Prüfer wird einen ansonsten nicht an der Studie beteiligten Fachmann damit beauftragen, das Studienprodukt für den spezifischen Patienten zu entblinden. Er/sie öffnet den versiegelten Umschlag, findet die entsprechende Randomisierungsnummer und informiert den zuständigen Prüfer, ohne andere Randomisierungsnummern preiszugeben. Anschließend verschließt er den Umschlag wieder mit durchsichtigem Klebeband, datiert und unterschreibt auf dem Klebeband.