Противовирусная и антифиброзная терапия печени у больных ВГС + у пьющих и непьющих

Текущая терапия ВГС фокусируется на противовирусном лечении. Комбинация пегилированного интерферона и рибавирина одобрена FDA для лечения ВГС. Субъектам этого исследования будут давать рибавирин и пегилированный интерферон. Одним из новаторских аспектов этого предложения является то, что современное противовирусное лечение будет дополнено антифиброзным средством, а именно полиенилфосфатидилхолином (PPC) или плацебо, вводимым двойным слепым рандомизированным способом. Текущая терапия сосредоточена на противовирусном лечении, игнорируя тот факт, что причиной медицинских симптомов и, в конечном итоге, смерти пациента с ВГС является фиброз печени, возникающий в результате цирроз и связанные с ним осложнения, включая гепатоцеллюлярную карциному. Если бы фиброзный процесс можно было бы остановить или даже предотвратить, вирус гепатита С потерял бы большую часть своего влияния на здоровье. Имеющиеся антифибротические агенты слишком токсичны, чтобы их можно было использовать у пациентов, за исключением одного, а именно PPC, который, как было показано в различных экспериментальных моделях, обладает поразительным антифибротическим действием, а недавно в европейском исследовании было обнаружено, что он полезен. у больных гепатитом С с точки зрения их циркулирующих уровней трансаминаз. Различные исследования показали, что ВГС связан с окислительным стрессом, и поэтому следует отметить, что было обнаружено, что КПП обладает значительным антиоксидантным действием.

Исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом в каждом центре, и всем пациентам было предоставлено письменное информированное согласие. После скрининга пациентов случайным образом распределяют в одну из 2 групп лечения (КПП или плацебо). Две группы лечения получают комбинацию пегилированного интерферона (180 мкг инъекций один раз в неделю) (Shiffman et al, 1999; Sulkowski et al, 1999) и рибавирина в течение 48 недель (генотип I) или 24 недели (другие генотипы). Если последние не реагируют на РНК ВГС, их также лечат в течение 48 недель. Рибавирин назначают внутрь два раза в день в общей суточной дозе 1000 мг для пациентов с массой тела 75 кг и менее и 1200 мг для пациентов с массой тела более 75 кг. Эти препараты начинают и прекращают в одно и то же время, каждому пациенту дается ПКП (5 жевательных таблеток по 0,9 г каждая в день) или соответствующее плацебо (полученное от PHOSPHOLIPID GmbH, преемника Rhone-Poulenc Rorer, Кельн, Германия). за 3 года.

Больные, у которых гемоглобин падает более чем на 2 г/дл, наблюдаются каждые 2 нед до стабилизации. Дозу рибавирина снижают до 600 мг в сутки у пациентов, у которых концентрация гемоглобина падает ниже 10 г на децилитр, и отменяют, если концентрация падает ниже 8,5 г на децилитр. При тяжелых нежелательных явлениях, кроме анемии, дозу интерферона снижают вдвое, а дозу рибавирина - до 600 мг в сутки. Полная доза может быть возобновлена ​​после события или прекращена, если эффект сохраняется.

Пациенты оцениваются амбулаторно на 1, 2, 4 неделе, а затем каждые 4 недели в течение 24-48 недель лечения интерфероном-рибавирином-ППК (или плацебо), а также во время последующей терапии ПКП (плацебо). После прекращения противовирусного лечения исследуемые пациенты могут осматриваться ежеквартально, если, по мнению исследователя, такой гибкий график не повлияет отрицательно на уход за пациентами, но положительно повлияет на удержание пациентов. Биохимическое тестирование проводится центральной лабораторией. Уровни РНК HCV в плазме определяют до лечения, во время лечения интерфероном-рибавирином через 24 и 48 недель, после лечения интерфероном-рибавирином через 18, 24 и 30 месяцев и в конце 3-летнего периода. РНК ВГС в плазме измеряют с помощью количественного анализа полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (Cobas Amplicor for HCV Monitor v.2, Roche Diagnostic Systems, Inc.), который имеет чувствительность 3000 МЕ/мл с линейностью до 2,5. Х 106 МЕ/мл. Образцы, отрицательные по количественному анализу РНК ВГС, повторно тестируются с помощью качественного анализа ПЦР на ВГС (Cobas Amplicor for HCV 2.0, Roche Diagnostic Systems, Inc.), чувствительность которого составляет 60 МЕ/мл. Генотипирование HCV проводят согласно Stuyver et al. (1993; Inno-LIPA HCVII, Immunogenetics).

Соблюдение режима приема КПП (или плацебо) будет контролироваться четырьмя методами: дневником пациента, подсчетом таблеток препарата и ежемесячным анализом мочи на наличие маркера рибофлавина. Пациенты будут потреблять 60 мг рибофлавина в день. Рибофлавин быстро выводится с мочой и флуоресцирует при освещении ультрафиолетовой лампой. Кроме того, выборочные проверки уровня дилинолеоилфосфатидилхолина в крови (DLPC, основной фосфатидилхолиновый вид PPC) подтвердят соответствие.

Потребление алкоголя будет контролироваться 3 методами: дневник пациента, сопутствующий анамнез и ежемесячные анализы крови на маркеры потребления алкоголя (трансферрин с дефицитом углеводов) (CDT).

Биопсия печени выполняется в конце 3-х лет, и образцы анализируются двумя патологоанатомами, которые не знают о выявлении пациентов и схеме лечения. Фиброз является основным критерием, с некоторой оценкой в ​​​​дополнительных областях, таких как вирусологический ответ, исследованный как у пьющих, так и у трезвенников.

1. Фиброз: Первичный статистический анализ будет сравнивать группы PPC и плацебо в отношении изменений показателя фиброза от исходного уровня до значения после 36 месяцев лечения. Первичная конечная точка фиброза является гистологической со степенью фиброза, оцениваемой по биопсии печени в соответствии с Ishak et al (1995). Кроме того, мы подсчитываем количество экспрессирующих α-гладкомышечный актин (SMA) звездчатых клеток (Reeves et al, 1996), основных клеток, продуцирующих коллаген. Активация звездчатых клеток и их трансформация в миофибробластоподобные клетки была продемонстрирована при экспериментальном фиброзе (Mak et al, 1984, 1994). Гладкомышечный актин α представляет собой изоформу актина, типичную для гладкомышечных клеток (Skalli et al, 1986), которая может быть локализована в звездчатых клетках печени человека. Его экспрессия в звездчатых клетках считается признаком фенотипической модуляции звездчатых клеток в миофибробласты. В печени человека появление гладкомышечного актина альфа было тесно связано с процессом фиброза печени (Reeves et al, 1996) и образованием цирротических узелков (Nouchi et al, 1991). Кроме того, циркулирующие продукты распада коллагена или других компонентов внеклеточного матрикса (ECM) используются в качестве маркеров патологии печени. К ним относится ламинин, основной неколлагеновый гликопротеин базальных мембран. Действительно, внеклеточные базальные мембраны подвергаются постоянному обновлению, и повышение уровня ламинина было описано в сыворотке пациентов с алкогольной болезнью печени (Niemelä et al., 1988; Sato et al., 1986). Тенасцин, молекула, экспрессируемая в пролиферирующем ВКМ, ТИМП-1, ингибитор металлопротеиназ, разлагающих матрикс (ММП), коллаген IV, коллаген VI, молекула, образующая филаменты между крупными коллагеновыми фибриллами, N-концевой пропептид проколлагена типа III (PIIINP ), считающийся маркером фиброгенеза, гиалуроновой кислотой (ГК), вездесущим гликозаминогликаном с высокой экстракцией синусоидальным эндотелием печени и ММР-2. Все они ранее оценивались как маркеры фиброза, некоторые из них особенно у пациентов с хроническим гепатитом С (Kasahara et al, 1997; McHutchison et al, 2000; Kojima et la, 2001; Murawaki et al, 2001), но не у пациентов, которые были также пьющие.
2. Устойчивый вирусологический ответ, определяемый как отсутствие РНК ВГС в плазме в течение как минимум 24 недель после завершения противовирусного лечения.