Terapia hepática antiviral y antifibrótica en VHC + Bebedores y no bebedores

La terapia actual para la enfermedad del VHC se centra en el tratamiento antiviral. La combinación de interferón pegilado y ribavirina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la enfermedad por VHC. Los sujetos de este estudio recibirán ribavirina e interferón pegilado. Un aspecto innovador de esta propuesta es que el tratamiento antiviral de última generación se complementará con un agente antifibrótico, a saber, polienilfosfatidilcolina (PPC), o placebo, administrado de forma aleatoria y doble ciego. La terapia actual se centra en el tratamiento antiviral, descuidando el hecho de que lo que causa los síntomas médicos y eventualmente la muerte del paciente con VHC es la fibrosis hepática, la cirrosis resultante y las complicaciones asociadas, incluido el carcinoma hepatocelular. Si el proceso fibrótico pudiera detenerse o incluso prevenirse, el virus de la hepatitis C perdería gran parte de su impacto en la salud. Los agentes antifibróticos disponibles son demasiado tóxicos para ser utilizados en pacientes, a excepción de uno, a saber, el PPC, que se ha demostrado en varios modelos experimentales que tiene acciones antifibróticas sorprendentes, y recientemente, en un estudio europeo, se descubrió que es beneficioso. en pacientes con hepatitis C en términos de sus niveles circulantes de transaminasas. Varios estudios han indicado que el VHC está asociado con un estrés oxidativo y, por lo tanto, cabe destacar que se descubrió que el PPC también tiene efectos antioxidantes significativos.

El estudio ha sido aprobado por la Junta de Revisión Institucional de cada Centro, y todos los pacientes reciben su consentimiento informado por escrito. Después de la selección, los pacientes se asignan al azar a uno de 2 grupos de tratamiento (PPC o placebo). Los dos grupos de tratamiento reciben la combinación de interferón pegilado (180 μg inyectados una vez por semana) (Shiffman et al, 1999; Sulkowski et al, 1999) y ribavirina durante 48 semanas (genotipo I) o 24 semanas (otros genotipos). Si estos últimos no responden en términos de ARN del VHC, también se tratan durante 48 semanas. La ribavirina se administra por vía oral dos veces al día a una dosis diaria total de 1000 mg para los pacientes que pesan 75 kg o menos y de 1200 mg para los que pesan más de 75 kg. Estos medicamentos se inician y suspenden al mismo tiempo, se administra a cada paciente el PPC (5 comprimidos masticables de 0,9 g cada uno por día) o el placebo correspondiente (obtenido de PHOSPHOLIPID GmbH, sucesor de Rhone-Poulenc Rorer, Colonia, Alemania). para los 3 años.

Los pacientes en los que la hemoglobina cae más de 2 g por decilitro se siguen cada 2 semanas hasta la estabilización. La dosis de ribavirina se reduce a 600 mg por día en pacientes cuyas concentraciones de hemoglobina caen por debajo de 10 g por decilitro, y se suspende si la concentración cae por debajo de 8,5 g por decilitro. Para eventos adversos graves distintos de la anemia, la dosis de interferón se reduce a la mitad y la dosis de ribavirina a 600 mg por día. La dosis completa puede reanudarse después del evento o suspenderse si el efecto persiste.

Los pacientes son evaluados como pacientes ambulatorios en las semanas 1, 2, 4 y luego cada 4 semanas durante las 24-48 semanas de tratamiento con interferón-ribavirina-PPC (o placebo), así como durante la terapia posterior con PPC (placebo). Tras el cese del tratamiento antiviral, los pacientes del estudio pueden ser vistos trimestralmente si, a juicio del investigador, este horario flexible no tendrá un impacto negativo en la atención del paciente, pero tendrá un impacto positivo en la retención del paciente. Las pruebas bioquímicas son realizadas por un laboratorio central. Los niveles plasmáticos de ARN del VHC se determinan antes del tratamiento, durante el tratamiento con interferón-ribavirina a las 24 y 48 semanas, después del tratamiento con interferón-ribavirina a los meses 18, 24 y 30 y al final de los 3 años. El ARN del VHC en plasma se mide mediante un ensayo cuantitativo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (Cobas Amplicor for HCV Monitor v.2, Roche Diagnostic Systems, Inc.) que tiene una sensibilidad de 3000 UI/ml con una linealidad de hasta 2,5 X 106 UI/ml. Las muestras negativas con el ARN-VHC cuantitativo se vuelven a analizar con el ensayo cualitativo VHC-PCR (Cobas Amplicor para VHC 2.0, Roche Diagnostic Systems, Inc.) que tiene una sensibilidad de 60 UI/ml. El genotipado del VHC se lleva a cabo según Stuyver et al, (1993; Inno-LIPA HCVII, Immunogenetics).

El cumplimiento en términos de PPC (o placebo) se controlará mediante 4 métodos: diario del paciente, recuento de pastillas del medicamento y análisis de orina mensual para detectar la presencia de un marcador de riboflavina. Los pacientes consumirán 60 mg de riboflavina por día. La riboflavina se excreta rápidamente en la orina y es fluorescente cuando se pasa bajo una lámpara ultravioleta. Además, los controles puntuales de los niveles sanguíneos de dilinoleoilfosfatidilcolina (DLPC, la principal especie de fosfatidilcolina de PPC) validarán el cumplimiento.

La ingesta de alcohol se controlará mediante 3 métodos: diario del paciente, historial colateral y análisis de sangre mensuales para marcadores de consumo de alcohol (transferrina deficiente en carbohidratos) (CDT).

Las biopsias hepáticas se realizan al cabo de 3 años y las muestras son analizadas por dos patólogos que desconocen la identificación y el régimen de tratamiento de los pacientes. La fibrosis es el criterio principal, con alguna evaluación en áreas adicionales, como la respuesta virológica examinada tanto en bebedores como en no bebedores.

1. Fibrosis: el análisis estadístico principal comparará los grupos de PPC y placebo con respecto a los cambios en la puntuación de fibrosis desde el inicio hasta el valor después de 36 meses de tratamiento. El criterio principal de valoración de la fibrosis es histológico con grados de fibrosis clasificados en la biopsia hepática según Ishak et al (1995). Además, contamos el número de células estrelladas que expresan α-actina de músculo liso (SMA) (Reeves et al, 1996), las principales células productoras de colágeno. La activación de células estrelladas y su transformación en células similares a miofibroblastos se ha demostrado en fibrosis experimental (Mak et al, 1984, 1994). La actina α del músculo liso es una isoforma de actina típica de las células del músculo liso (Skalli et al, 1986), que puede estar localizada en las células estrelladas del hígado humano. Su expresión en las células estrelladas se ha considerado un indicio de la modulación fenotípica de las células estrelladas a miofibroblastos. En el hígado humano, la aparición de actina α del músculo liso estuvo estrechamente relacionada con el proceso de fibrosis hepática (Reeves et al, 1996) y la formación de nódulos cirróticos (Nouchi et al, 1991). Además, los productos de descomposición circulantes del colágeno u otros componentes de la matriz extracelular (MEC) se están utilizando como marcadores de patología hepática. Estos incluyen laminina, la principal glicoproteína no colágena de las membranas basales. De hecho, las membranas basales extracelulares experimentan un recambio continuo y se ha descrito una elevación de laminina en el suero de pacientes con enfermedad hepática alcohólica (Niemelä et al. 1988; Sato et al. 1986). Tenascina, una molécula expresada en la ECM proliferante, TIMP-1, un inhibidor de las metaloproteinasas que degradan la matriz (MMP), colágeno IV, colágeno VI, una molécula que forma filamentos entre las grandes fibrillas de colágeno, el propéptido N-terminal del procolágeno tipo III (PIIINP ), considerado un marcador de fibrogénesis, el ácido hialurónico (HA), un glicosaminoglicano ubicuo con alta extracción por el endotelio sinusoidal hepático, y MMP-2. Todos estos han sido evaluados antes como marcadores de fibrosis, algunos específicamente en pacientes con hepatitis C crónica (Kasahara et al, 1997; McHutchison et al, 2000; Kojima et la, 2001; Murawaki et al, 2001) pero no en sujetos que estaban también bebedores.
2. Respuesta virológica sostenida, definida como la ausencia de ARN del VHC en plasma un mínimo de 24 semanas después de completar el tratamiento antiviral.