Лечение интерфероном после радикальной резекции ГЦК при циррозе, связанном с ВГС

Фон

Первичный рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома, ГЦК) остается основной причиной смерти от рака с предполагаемой заболеваемостью в 1 миллион случаев в год во всем мире и особым эндемическим распространением, связанным с носителями хронического гепатита. Постнекротический цирроз вследствие хронической инфекции HBV и HCV является ведущим фоном для развития ГЦК с годовой частотой 3% и 5-летней вероятностью выживания 20%.

Хирургия печени, резекция или трансплантация, по-видимому, являются единственным шансом радикального лечения опухоли, но осуществимость по-прежнему колеблется от 15 до 30% в западных странах на момент постановки диагноза. Доступно несколько альтернативных методов лечения, но их потенциальные лечебные эффекты отсутствуют из-за отсутствия контролируемых испытаний.

Утверждается, что резекция печени возможна у 15-30% пациентов с ГЦК, при этом смертность, зарегистрированная в крупных центрах, крайне низкая (5%). Технические и биологические устройства, разработанные в условиях ОТП, теперь могут поддерживать ограниченный резерв цирроза печени после резекции.

Целесообразна регламентированная сегментэктомия с удалением всей портальной территории, принадлежащей опухоли. Одиночные узелковые опухоли (< 5 см) и компенсированный цирроз печени (класс А по шкале Чайлд) признаны лучшими кандидатами для резекции печени, которая в настоящее время может быть выполнена с минимальной кровопотерей и минимальным ишемическим повреждением. Интраоперационное ультразвуковое исследование в настоящее время обычно используется в качестве золотого стандарта для определения стадии и обнаружения ранее не обнаруженных неопластических узлов. Печеночная декомпенсация с развитием асцита, холестаза и кровотечения из варикозно расширенных вен в течение трех месяцев после операции являются основными негативными прогностическими факторами для выживания пациентов. Пятилетняя выживаемость превышает 50%, но рецидивы опухоли из-за персистенции цирроза могут превышать 30% после трех лет наблюдения. Было предложено несколько попыток уменьшить рецидив с помощью антиангиогенетических и антипролиферативных агентов.

В настоящем проекте проспективное рандомизированное исследование интерферона (как антипролиферативного препарата) по сравнению с контролем у анти-ВГС-позитивных пациентов будет исследовать в однородных категориях удаленных опухолей возможные вариации в естественном течении, а именно снижение частоты рецидивов после лечебной резекции.

Цель и дизайн исследования

Исследование было намеренно разработано в 1997 г. как неограниченная коллекция пациентов с гистологически подтвержденным ГЦК и циррозом, связанным с ВГС, отобранных для хирургической резекции опухоли в 4 опытных хирургических отделениях печени в Италии. Подходящие пациенты были стратифицированы на основе сопутствующих анти-ядерных антител против HBV (анти-HBc) на две популяции: «чистый HCV» (РНК HCV: положительный, анти-HBc: отрицательный) и «смешанные HCV+HBV» (HCV). -РНК: положительный, анти-HBc: положительный). Затем в каждой страте пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для лечения α-интерфероном (ИФН) и без лечения (контроль). Критерии ограничения не применялись к стадии опухоли, поскольку резекция ГЦР была оценена как потенциально излечивающая при дооперационном стадировании, интраоперационном УЗИ и послеоперационной патологии (очищение хирургических краев).

Первоначально исследование было разработано для лимфобластоидного α-интерферона; затем, вскоре после одобрения испытания Научным и этическим комитетом NCI-Milan (№ 98-016), в протокол были внесены поправки, разрешающие также использование рекомбинантного α-2a (Roferon-A, Hoffmann-La Roche, Nutley NJ) или α- интерферон 2b (Intron-A, Schering-Plough, Kenilworth, NJ). Последний в конечном итоге стал предпочтительной формой. Пациенты, направленные на лечение, получали ИФН в дозе 3 МЕ/3 раза в неделю в течение 48 недель, начиная с 6 недель после операции. Тяжесть нежелательных явлений во время лечения отслеживалась и оценивалась. Терапию прекращали в случае угрожающих жизни нежелательных явлений или в случае рецидива ГЦК во время лечения. При тяжелых явлениях, кроме анемии, дозу ИФН снижали на 50%; полную дозу можно было возобновить после того, как событие было разрешено или прекращено, если эффект сохраняется. Регистрировали процент от общей прогнозируемой дозы IFN, фактически принятой каждым пациентом. Пациенты, получавшие не менее 80 % общей дозы IFN и получавшие лечение в течение не менее 80 % ожидаемой продолжительности терапии, априори определялись как приверженные терапии.

Рецидивы априори определялись как «ранние» или «поздние», независимо от того, произошли ли они в течение 2 лет после хирургического удаления ГЦК. Фактически ранние рецидивы были связаны с внутрипеченочными метастазами первичной опухоли, которые, возможно, были пропущены во время терапии, в то время как поздние рецидивы могли быть связаны с новыми очагами рака, связанными с персистенцией связанных с ВГС канцерогенетических факторов.

Первичной конечной точкой этого рандомизированного клинического исследования (РКИ) была безрецидивная выживаемость (БРВ), тогда как вторичной конечной точкой были выживаемость по конкретному заболеванию (DSS) и общая выживаемость (OS). Другими вторичными конечными точками были оценка переносимости IFN у пациентов после операции и наблюдение прогностических факторов, связанных с ранним или поздним рецидивом. Приверженные лечению пациенты были включены в анализ подгрупп, сфокусированный на пациентах, которые эффективно получали лечение, направленное на предотвращение рецидива ГЦК.

Запись на испытания началась в июне 1998 года. К декабрю 2002 г. прогнозируемый размер выборки из 150 рандомизированных пациентов был завершен («чистый ВГС»: 80 и «смешанный ВГС + ВГВ»: 70). Исходные клинические, лабораторные и опухолевые характеристики двух групп и вирусных слоев были сопоставимы. После 45 месяцев медианы наблюдения трех- и пятилетняя выживаемость составила 69% и 52,4% соответственно для контрольной группы и 77,3% и 63,6% соответственно для группы IFN (P = 0,471). При одномерном анализе множественность опухоли (> 1 узла) и сосудистая инвазия были значимо связаны с рецидивом. После корректировки относительного веса прогностических факторов в серии моделей Кокса и кумулятивных кривых заболеваемости, рассчитанных по характеру рецидивов, было отмечено преимущество IFN в отношении поздних рецидивов, возникающих у пациентов с чистым ВГС, приверженных лечению (уровень риска: 0,3; 95% доверительный интервал: 0,09-0,9, Р=0,04).

В заключение, хотя адъювантный ИФН не показал общего эффекта на предотвращение рецидива ГЦК после лечебной резекции, он эффективно уменьшал поздние рецидивы из-за новых очагов опухоли у пациентов с чистым ВГС, приверженных терапии (т. не менее 80% времени).