Leczenie IFN po radykalnej resekcji HCC w marskości wątroby związanej z HCV

Tło

Pierwotny rak wątroby (rak wątrobowokomórkowy, HCC) pozostaje główną przyczyną zgonów związanych z rakiem, z szacowaną częstością występowania na całym świecie wynoszącą 1 milion przypadków rocznie, a szczególne rozmieszczenie endemiczne związane jest z nosicielami przewlekłego zapalenia wątroby. Postnekrotyczna marskość wątroby spowodowana przewlekłym zakażeniem HBV i HCV jest wiodącym podłożem rozwoju HCC z roczną częstością 3% i 5-letnim prawdopodobieństwem przeżycia 20%.

Operacja wątroby, resekcja lub przeszczep, wydaje się jedyną szansą na wyleczenie guza, ale w krajach zachodnich w momencie rozpoznania jego wykonalność wciąż waha się od 15 do 30%. Dostępnych jest kilka alternatywnych metod leczenia, ale brakuje ich potencjalnego działania leczniczego ze względu na brak kontrolowanych badań.

Resekcja wątroby jest uważana za wykonalną u 15-30% pacjentów z HCC, przy bardzo niskiej śmiertelności w głównych ośrodkach (5%). Urządzenia techniczne i biologiczne opracowane w warunkach OLT mogą teraz wspierać ograniczoną rezerwę marskości wątroby po resekcji.

Wskazana jest segmentektomia regulowana z usunięciem całego obszaru wrotnego należącego do guza. Guzy z pojedynczym guzkiem (< 5 cm) i wyrównana marskość wątroby (klasa A wg Childa) są akceptowane jako najlepsi kandydaci do resekcji wątroby, którą można teraz wykonać przy minimalnej utracie krwi i minimalnym uszkodzeniu niedokrwiennym. Śródoperacyjne badanie ultrasonograficzne jest obecnie rutynowo stosowane jako złoty standard oceny stopnia zaawansowania i wykrywania wcześniej nieodkrytych guzków nowotworowych. Dekompensacja czynności wątroby z rozwojem wodobrzusza, cholestazą i krwawieniem z żylaków w ciągu trzech miesięcy od zabiegu to główne czynniki negatywnie rokujące przeżycie chorego. Pięcioletnie przeżycie przekracza 50%, ale nawroty guza spowodowane utrzymywaniem się marskości wątroby mogą przekraczać 30% po trzech latach obserwacji. Zaproponowano kilka prób zmniejszenia nawrotów za pomocą środków antyangiogennych i antyproliferacyjnych.

W niniejszym projekcie prospektywne randomizowane badanie interferonu (jako leku antyproliferacyjnego) w porównaniu z grupą kontrolną u pacjentów anty-HCV-dodatnich będzie badać w jednorodnych kategoriach wyciętego guza możliwe zróżnicowanie w historii naturalnej, a mianowicie zmniejszenie częstości nawrotów po resekcji prowadzącej do wyleczenia.

Cel i projekt badania

Badanie zostało celowo zaprojektowane w 1997 r. jako nieograniczona grupa pacjentów z potwierdzonym histologicznie HCC i marskością wątroby związaną z HCV wybranych do chirurgicznej resekcji guza w 4 doświadczonych oddziałach chirurgicznych wątroby we Włoszech. Kwalifikujących się pacjentów podzielono na dwie populacje na podstawie współistniejących przeciwciał anty-rdzeniowych przeciwko HBV (anty-HBc) na dwie populacje: „czysty HCV” (HCV-RNA: dodatni, anty-HBc: ujemny) i „mieszany HCV+HBV” (HCV -RNA: dodatni, anty-HBc: dodatni). W ramach każdej warstwy pacjentów następnie przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy leczonej interferonem α (IFN) w porównaniu z grupą nieleczoną (grupa kontrolna). Nie stosowano żadnych kryteriów restrykcyjnych do stopnia zaawansowania nowotworu, o ile resekcja HCC została uznana za potencjalnie wyleczalną w ocenie zaawansowania przedoperacyjnego, śródoperacyjnym ultrasonografii i patologii pooperacyjnej (usunięcie marginesów chirurgicznych).

Badanie zostało pierwotnie zaprojektowane dla limfoblastoidalnego α-interferonu; następnie wkrótce po zatwierdzeniu próby przez Komitet Naukowy i Etyczny NCI-Mediolan (nr 98-016) protokół został zmieniony, aby umożliwić również użycie rekombinowanej α-2a (Roferon-A, Hoffmann-La Roche, Nutley NJ) lub α - interferon 2b (Intron-A, Schering-Plough, Kenilworth, NJ). Ostatecznie preferowaną formą była ta ostatnia. Pacjenci przydzieleni do leczenia otrzymywali IFN w dawce 3 MU/trzy razy w tygodniu przez 48 tygodni, rozpoczynając w ciągu 6 tygodni od operacji. Nasilenie zdarzeń niepożądanych podczas leczenia monitorowano i oceniano. Terapię przerywano w przypadku zagrażającego życiu zdarzenia niepożądanego lub w przypadku nawrotu HCC w trakcie leczenia. W przypadku ciężkich zdarzeń innych niż niedokrwistość dawka IFN została zmniejszona o 50%; pełną dawkę można było wznowić po ustąpieniu zdarzenia lub przerwać leczenie, jeśli efekt utrzymywał się. Odnotowywano procent całkowitej przewidywanej dawki IFN faktycznie przyjętej przez każdego pacjenta. Pacjenci przyjmujący co najmniej 80% całkowitej dawki IFN i leczeni przez co najmniej 80% oczekiwanego czasu trwania terapii byli a priori definiowani jako przestrzegający terapii.

Nawroty były a priori definiowane jako „wczesne” lub „późne”, niezależnie od tego, czy wystąpiły w ciągu 2 lat od chirurgicznego usunięcia HCC. W rzeczywistości wczesny nawrót był związany z wewnątrzwątrobowymi przerzutami guza pierwotnego, które mogły zostać przeoczone w czasie terapii, podczas gdy późny nawrót mógł być spowodowany nowymi ogniskami nowotworowymi związanymi z utrzymywaniem się czynników rakotwórczych związanych z HCV.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego randomizowanego badania klinicznego (RCT) było przeżycie wolne od nawrotów choroby (RFS), podczas gdy drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie specyficzne dla choroby (DSS) i przeżycie całkowite (OS). Kolejnymi drugorzędowymi punktami końcowymi była ocena tolerancji IFN u pacjentów pooperacyjnych oraz obserwacja czynników prognostycznych związanych z wczesnym lub późnym nawrotem choroby. Pacjentów przestrzegających zaleceń wzięto pod uwagę w analizie podgrup skupiającej się na pacjentach, którzy skutecznie otrzymali leczenie mające na celu zapobieganie nawrotom HCC.

Rejestracja na rozprawę rozpoczęła się w czerwcu 1998 r. Do grudnia 2002 r. ukończono przewidywaną wielkość próby 150 randomizowanych pacjentów („czysty HCV”: 80 i „mieszany HCV+HBV”: 70). Wyjściowa charakterystyka kliniczna, laboratoryjna i nowotworowa obu grup i warstw wirusowych była porównywalna. Po 45 miesiącach mediany obserwacji, trzy- i pięcioletnie przeżycia wyniosły odpowiednio 69% i 52,4% w grupie kontrolnej oraz odpowiednio 77,3% i 63,6% w grupie IFN (p=0,471). W analizie jednoczynnikowej mnogość guza (>1 guzek) i inwazja naczyń były istotnie związane z nawrotem. Po skorygowaniu względnej wagi czynników prognostycznych w szeregu modeli Coxa i krzywych skumulowanej częstości występowania obliczonych na podstawie wzorca nawrotów, zaobserwowano korzyść z IFN w przypadku późnych nawrotów występujących u pacjentów z czystym HCV przestrzegających leczenia (współczynnik ryzyka: 0,3; 95% przedział ufności: 0,09-0,9, P=0,04).

Podsumowując, chociaż adjuwantowy IFN nie wykazał uogólnionego wpływu na zapobieganie nawrotom HCC po resekcji prowadzącej do wyleczenia, skutecznie ograniczył późne nawroty z powodu nowych ognisk nowotworowych u pacjentów z czystym HCV przestrzegających terapii (tj.: otrzymujących co najmniej 80% dawki IFN) przez co najmniej 80% czasu).