Behandling med IFN efter kurativ resektion af HCC ved HCV-relateret skrumpelever

Baggrund

Primær leverkræft (hepatocellulært karcinom, HCC) er fortsat en væsentlig kræftrelateret dødsårsag med en estimeret forekomst på 1 million tilfælde om året på verdensplan og særlig endemisk fordeling relateret til kroniske hepatitis-bærere. Post-nekrotisk cirrhose på grund af kronisk infektion med HBV og HCV er den førende baggrund for HCC-udvikling med en årlig rate på 3% og en 5-års sandsynlighed for overlevelse på 20%.

Leverkirurgi, resektion eller transplantation synes at være den eneste mulighed for helbredende behandling af tumoren, men gennemførligheden varierer stadig fra 15 til 30 % i vestlige lande på tidspunktet for diagnosen. Adskillige alternative behandlinger er tilgængelige, men deres potentielle helbredende virkning mangler på grund af fraværet af kontrollerede forsøg.

Leverresektion hævdes at være mulig for 15-30% af patienter med HCC med dødelighed rapporteret i store centre ekstremt lav (5%). Tekniske og biologiske anordninger udviklet i forbindelse med OLT kan nu understøtte den begrænsede reserve af skrumpelever efter resektion.

Reguleret segmentektomi tilrådes med fjernelse af hele portalterritoriet tilhørende tumoren. Enkeltknudetumorer (< 5 cm) og kompenseret skrumpelever (Child klasse A) accepteres som de bedste kandidater til leverresektion, der nu kan udføres med minimalt blodtab og minimal iskæmiskade. Intraoperativ ultralydsundersøgelse bruges nu rutinemæssigt som den gyldne standard til iscenesættelse og påvisning af tidligere uopdagede neoplastiske knuder. Leverdekompensation med udvikling af ascites, kolestase og varicealblødning inden for tre måneder efter operationen er de vigtigste negative prognostiske faktorer for patientens overlevelse. Fem års overlevelse overstiger 50 %, men tumortilbagefald på grund af vedvarende skrumpelever kan overstige 30 % efter tre års opfølgning. Adskillige forsøg på at reducere tilbagefald gennem antiangiogenetiske og antiproliferative midler er blevet foreslået.

I nærværende projekt vil et prospektivt randomiseret forsøg med Interferon (som antiproliferativt lægemiddel) versus kontrol hos anti-HCV positive patienter undersøge mulig variation i den naturlige historie i homogene kategorier af resekterede tumorer og nemlig en reduktion af recidivrate efter kurativ resektion.

Formål og Studiedesign

Forsøget var bevidst designet i 1997 som en uhæmmet samling af patienter med histologisk dokumenteret HCC og en HCV-relateret cirrhose udvalgt til kirurgisk resektion af tumoren i 4 erfarne kirurgiske leverenheder i Italien. Kvalificerede patienter blev stratificeret på basis af samtidige anti-kerne-antistoffer mod HBV (anti-HBc) i to populationer: "ren HCV" (HCV-RNA:positiv, anti-HBc:negativ) og "blandet HCV+HBV" (HCV) -RNA:positiv, anti-HBc:positiv). Inden for hvert strata blev patienterne derefter randomiseret i et 1:1-forhold til behandling med a-interferon (IFN) vs. ingen behandling (kontrol). Der blev ikke anvendt nogen restriktionskriterier på tumorstadiet, for så vidt som resektionen af ​​HCC blev vurderet som potentielt helbredende ved præoperativ stadieinddeling, intraoperativ ultralyd og postoperativ patologi (rydning af kirurgiske marginer).

Studiet var oprindeligt designet til lymfoblastoid α-interferon; kort efter forsøgsgodkendelse af NCI-Milans videnskabelige og etiske komité (#98-016) blev protokollen ændret for også at tillade brugen af ​​rekombinant α-2a (Roferon-A, Hoffmann-La Roche, Nutley NJ) eller α - 2b interferon (Intron-A, Schering-Plough, Kenilworth, NJ). Sidstnævnte var til sidst den foretrukne form. Patienter allokeret til behandling modtog IFN 3 MU/tre gange ugentligt i 48 uger med start inden for 6 uger efter operationen. Sværhedsgraden af ​​bivirkninger under behandlingen blev overvåget og vurderet. Behandlingen blev afbrudt i tilfælde af livstruende bivirkning eller i tilfælde af HCC-tilbagefald under behandlingen. For andre alvorlige hændelser end anæmi blev IFN-dosis reduceret med 50 %; fuld dosis kunne genoptages, efter at hændelsen var forsvundet eller seponeret, hvis virkningen varede ved. Procentdelen af ​​den samlede forudsagte dosis af IFN, der faktisk blev antaget af hver patient, blev registreret. Patienter, der antog mindst 80 % af den totale dosis af IFN og blev behandlet i mindst 80 % af den forventede behandlingsvarighed, blev a priori defineret som adherent til terapi.

Tilbagefald blev a priori defineret som "tidlige" eller "sene", uanset om de opstod inden for 2 år efter den kirurgiske fjernelse af HCC. Faktisk var tidligt recidiv relateret til intrahepatiske metastaser af den primære tumor, der muligvis var savnet på behandlingstidspunktet, mens sent tilbagefald kan skyldes nye cancerfoci relateret til persistensen af ​​HCV-relaterede carcinogenetiske faktorer.

Det primære endepunkt for dette randomiserede kliniske forsøg (RCT) var recidivfri overlevelse (RFS), mens det sekundære endepunkt var sygdomsspecifik overlevelse (DSS) og total overlevelse (OS). Yderligere sekundære endepunkter var vurderingen af ​​IFN-tolerabilitet hos postkirurgiske patienter og observation af prognostiske faktorer relateret til tidligt eller sent recidiv. Tilhængende patienter blev overvejet til en undergruppeanalyse med fokus på patienter, som effektivt modtog behandlingen designet til at forhindre tilbagefald af HCC.

Tilmelding til forsøget startede i juni 1998. I december 2002 var den forventede stikprøvestørrelse på 150 randomiserede patienter afsluttet ("ren HCV": 80 og "blandet HCV+HBV": 70). De kliniske baseline-, laboratorie- og tumorkarakteristika for de to arme og virale strata var sammenlignelige. Efter 45 måneders median opfølgning var de tre- og femårige overlevelsesrater henholdsvis 69 % og 52,4 % for kontrolgruppen og henholdsvis 77,3 % og 63,6 % for IFN-gruppen (P=0,471). Ved den univariate analyse var tumormultiplicitet (>1 nodule) og vaskulær invasion signifikant relateret til recidiv. Efter justering af den relative vægt af prognostiske faktorer i en række Cox-modeller og kumulative incidenskurver beregnet på mønster af recidiv, blev der observeret en fordel ved IFN ved sent recidiv hos de rene-HCV-patienter, der fulgte behandling (farerate: 0,3; 95 % konfidensinterval: 0,09-0,9, P=0,04).

Som konklusion, selvom adjuverende IFN ikke viste en generaliseret effekt på forebyggelse af HCC-tilbagefald efter kurativ resektion, reducerede det effektivt sene tilbagefald på grund af nye tumorfoci hos ren-HCV-patienter, der fulgte terapi (dvs.: modtagelse af mindst 80 % af IFN-dosis i mindst 80 % af tiden).