Behandling med IFN efter kurativ resektion av HCC vid HCV-relaterad cirros

Bakgrund

Primär levercancer (hepatocellulärt karcinom, HCC) är fortfarande en viktig cancerrelaterad dödsorsak med en uppskattad incidens på 1 miljon fall per år över hela världen och en speciell endemisk distribution relaterad till kroniska hepatitbärare. Post-nekrotisk cirros på grund av kronisk infektion av HBV och HCV är den ledande bakgrunden för HCC-utveckling med en årlig frekvens på 3 % och en 5-års sannolikhet för överlevnad på 20 %.

Leverkirurgi, resektion eller transplantation är den enda möjligheten till botande behandling av tumören, men genomförbarheten varierar fortfarande från 15 till 30 % i västländer vid tidpunkten för diagnos. Flera alternativa behandlingar finns tillgängliga men deras potentiella botande effekter saknas på grund av avsaknaden av kontrollerade prövningar.

Leverresektion påstås vara genomförbar för 15-30% av patienterna med HCC med dödligheten rapporterad i större centra extremt låg (5%). Tekniska och biologiska anordningar som utvecklats inom ramen för OLT kan nu stödja den begränsade reserven av cirroselever efter resektion.

Reglerad segmentektomi är tillrådligt med avlägsnande av hela portalområdet som tillhör tumören. Enstaka knöltumörer (< 5 cm) och kompenserad cirros (Barnklass A) accepteras som de bästa kandidaterna för leverresektion som nu kan utföras med minimal blodförlust och minimal ischemiskada. Intraoperativ ultraljudsundersökning används nu rutinmässigt som den gyllene standarden för iscensättning och detektion av tidigare oupptäckta neoplastiska knölar. Leverdekompensation med ascitesutveckling, kolestas och variceal blödning inom tre månader från operationen är de främsta negativa prognostiska faktorerna för patientens överlevnad. Fem års överlevnad överstiger 50 % men tumörrecidiv på grund av cirros ihållande kan överstiga 30 % efter tre års uppföljning. Flera försök att minska återfall genom antiangiogenetiska och antiproliferativa medel har föreslagits.

I det aktuella projektet kommer en prospektiv randomiserad studie av Interferon (som antiproliferativt läkemedel) kontra kontroll hos anti-HCV-positiva patienter att undersöka möjlig variation i den naturliga historien i homogena kategorier av resekerade tumörer och nämligen en minskning av återfallsfrekvensen efter kurativ resektion.

Syfte och studiedesign

Försöket utformades avsiktligt 1997 som en obegränsad samling av patienter med histologiskt bevisad HCC och en HCV-relaterad cirros som valts ut för kirurgisk resektion av tumören i 4 erfarna kirurgiska leverenheter i Italien. Kvalificerade patienter stratifierades på basis av samtidiga anti-kärnantikroppar mot HBV (anti-HBc) i två populationer: "ren HCV" (HCV-RNA:positiv, anti-HBc:negativ) och "blandad HCV+HBV" (HCV) -RNA:positiv, anti-HBc:positiv). Inom varje strata randomiserades patienterna sedan i förhållandet 1:1 till behandling med a-interferon (IFN) kontra ingen behandling (kontroll). Inga restriktionskriterier tillämpades på tumörstadiet, så långt som resektion av HCC bedömdes som potentiellt botande vid preoperativ stadieindelning, intraoperativt ultraljud och postoperativ patologi (rensning av kirurgiska marginaler).

Studien designades ursprungligen för lymfoblastoid α-interferon; kort efter godkännande av försöket av NCI-Milans vetenskapliga och etiska kommitté (#98-016) ändrades protokollet för att även tillåta användning av rekombinant α-2a (Roferon-A, Hoffmann-La Roche, Nutley NJ) eller α - 2b interferon (Intron-A, Schering-Plough, Kenilworth, NJ). Den senare var så småningom den föredragna formen. Patienter som tilldelats behandling fick IFN 3 MU/tre gånger i veckan under 48 veckor med start inom 6 veckor från operationen. Svårighetsgraden av biverkningar under behandlingen övervakades och bedömdes. Behandlingen avbröts i händelse av livshotande biverkning eller vid återfall av HCC under behandlingen. För andra allvarliga händelser än anemi reducerades IFN-dosen med 50 %; full dos kunde återupptas efter att händelsen försvunnit eller avbröts om effekten kvarstod. Procentandelen av den totala förutsagda dosen av IFN som faktiskt antagits av varje patient registrerades. Patienter som antog minst 80 % av den totala dosen av IFN och behandlades under minst 80 % av den förväntade längden av terapin definierades a priori som adherent till terapin.

Återfall definierades a priori som "tidiga" eller "sena" oavsett om de inträffade inom 2 år från det kirurgiska avlägsnandet av HCC. I själva verket var tidiga återfall relaterade till intrahepatiska metastaser av den primära tumören som möjligen missades vid tidpunkten för terapin, medan sent återfall kan bero på nya cancerhärdar relaterade till kvarvarande HCV-relaterade karcinogenetiska faktorer.

Det primära effektmåttet för denna randomiserade kliniska prövning (RCT) var återfallsfri överlevnad (RFS) medan den sekundära endpointen var sjukdomsspecifik överlevnad (DSS) och total överlevnad (OS). Ytterligare sekundära effektmått var bedömningen av IFN-tolerabilitet hos postoperativa patienter och observation av prognostiska faktorer relaterade till tidigt eller sent återfall. Vidhäftande patienter övervägdes för en undergruppsanalys fokuserad på patienter som effektivt fick den behandling som utformats för att förhindra återfall av HCC.

Registreringen för rättegången började i juni 1998. I december 2002 var den förväntade urvalsstorleken på 150 randomiserade patienter klar ("ren HCV": 80 och "blandad HCV+HBV": 70). De kliniska baslinje-, laboratorie- och tumöregenskaperna för de två armarna och virala skikten var jämförbara. Efter 45 månaders medianuppföljning var tre- och femårsöverlevnaden 69 % respektive 52,4 % för kontrollgruppen och 77,3 % respektive 63,6 % för IFN-gruppen (P=0,471). Vid den univariata analysen var tumörmultiplicitet (>1 nodul) och vaskulär invasion signifikant relaterade till återfall. Efter justering av den relativa vikten av prognostiska faktorer i en serie Cox-modeller och kumulativa incidenskurvor beräknade på återfallsmönster, observerades en fördel med IFN vid sent återfall hos patienter med ren HCV som följde behandling (riskfrekvens: 0,3; 95 % konfidensintervall: 0,09-0,9, P=0,04).

Sammanfattningsvis, även om adjuvant IFN misslyckades med att visa en generaliserad effekt på förebyggande av HCC-återfall efter kurativ resektion, reducerade det effektivt sena återfall på grund av nya tumörhärdar hos ren-HCV-patienter som följde terapi (dvs.: fick minst 80 % av IFN-dosen under minst 80 % av tiden).