TKI 258 при синдроме фон Хиппеля-Линдау (VHL)

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь генетически подтвержденную болезнь фон Гиппеля-Линдау (ВГЛ) или пациенты с клиническим диагнозом ВГЛ.
2. По крайней мере, одна из следующих поддающихся измерению гемангиобластом, которая находится под наблюдением, и пациент не подвергается непосредственному риску необходимости вмешательства по поводу этого или других поражений. а) Головной мозг: бессимптомная гемангиобластома > 0,5 см; б) позвоночник: бессимптомная гемангиобластома > 0,5 см; c.) Почки: солидное образование, подозрительное на ПКР>/=1 см или кистозное образование>/=1 см; г) Поджелудочная железа: солидная масса >/=1 см и <3 см, подозрительная на нейроэндокринную опухоль; д.) Глаз: бессимптомная перипапиллярная и/или макулярная гемангиобластома любого размера f. Надпочечники: феохромоцитома размером более 1 см. ПРИМЕЧАНИЕ. Биопсия не требуется, учитывая известную естественную историю в условиях положительного генетического теста.
3. Допустимая предыдущая терапия: a.) Пациенты, ранее проходившие терапию по поводу поражений VHL, могут быть включены в исследование, если соблюдены другие критерии. Ранее облученные поражения не могут рассматриваться как целевые поражения, если они не демонстрируют явных признаков роста; b.) Серьезная операция, химиотерапия или лучевая терапия завершены более чем за 4 недели до начала исследуемого лечения.
4. Возраст >/= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении довитиниба у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях монотерапии, если это применимо.
5. Статус производительности ECOG </= 2
6. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже: a.) Аспартаттрансаминаза в сыворотке (AST; сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и сывороточная аланиновая трансаминаза (ALT; сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) </=2,5 x местное лабораторная верхняя граница нормы (ВГН) связана со злокачественным новообразованием; б.) Общий билирубин сыворотки </=1,5 x ВГН; в) абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >/= 1500/мкл; г) тромбоциты >/= 100 000/мкл; д.) гемоглобин >/= 9,0 г/дл; е) креатинин сыворотки < 1,5 х ВГН; г) лейкоциты >/= 3000/мкл
7. Мужчины (которые не были стерилизованы) и женщины детородного возраста (женщины, у которых не было аменореи в течение как минимум 1 года или которые не подвергались хирургической стерилизации) должны согласиться на использование двойного барьерного контроля над рождаемостью или воздержание во время лечения по протоколу.
8. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или те, кто не выздоровел (</= степень 1) от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
2. Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
3. Пациенты с любым метастатическим заболеванием любого вида.
4. Кровотечение 3 степени по NCI CTCAE в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
5. Любое из следующего в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, легочная эмболия.
6. Продолжающиеся сердечные аритмии степени NCI CTCAE >/= 2.
7. Удлиненный интервал QTc на исходной ЭКГ > 470 мс.
8. Артериальная гипертензия, которую нельзя контролировать с помощью лекарств (>140/90 мм рт. ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию).
9. ФВ ЛЖ, оцененная по 2-D эхокардиограмме (ЭХО) < 50% или нижний предел нормы (в зависимости от того, что выше) или сканирование с множественным стробированием (MUGA) < 45% или нижний предел нормы (в зависимости от того, что выше).
10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
11. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку довитиниб может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери довитинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает довитиниб.
12. Известные ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с довитинибом. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
13. Женщины детородного возраста, которые биологически способны к зачатию, не используя две формы высокоэффективной контрацепции. Высокоэффективная контрацепция (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов во время исследования и должны продолжаться в течение 8 недель после окончания исследуемого лечения. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (например, у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд), должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность </= за 14 дней до начала исследуемого лечения.