Влияние летрозола и цитрата кломифена на индукцию овуляции при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ)

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее распространенная эндокринопатия среди женщин репродуктивного возраста и одна из ведущих причин бесплодия. Он характеризуется хронической ановуляцией и гиперандрогенией с различными клиническими проявлениями, включая олигоменорею, бесплодие, гирсутизм и акне (Ehrmann DA 2005).

Описано несколько методов индукции овуляции у пациенток с СПКЯ: снижение веса, лапароскопическое сверление яичников и использование различных агентов для индукции овуляции, таких как цитрат кломифена (CC), ингибиторы ароматазы (AI) и гонадотропины.

Цитрат кломифена (КЦ) наиболее широко используется и является стандартным препаратом для лечения бесплодия. Известно, что цитрат кломифена приводит к овуляции в 60-85% случаев, но к зачатию лишь около 20% (Bayar et al 2006, Sohrabvand et al 2006). Около 20-25% женщин устойчивы к СС и не имеют овуляции. Несоответствие между овуляцией и частотой наступления беременности связано с антиэстрогенным действием на эндометрий и цервикальную слизь из-за того, что КЦ имеет длительный период полувыведения, составляющий от 5 до 7 дней.

Ввиду неутешительного результата лечения КК со многими побочными эффектами и стоимостью и возможными осложнениями гонадотропина, была предложена концепция ингибирования ароматазы в качестве нового метода овуляции, который является простым в использовании, менее дорогим и более эффективным лекарственным средством.

Летрозол представляет собой сильнодействующий, обратимый и высокоселективный ингибитор ароматазы для перорального применения, предотвращающий превращение андрогена в эстроген (Е). Эти ингибиторы ароматазы имеют короткий период полураспада (45 часов), поэтому быстро выводятся из организма. Летрозол не оказывает неблагоприятного воздействия на ткани-мишени E из-за короткого периода полувыведения; кроме того, он не снижает ER по сравнению с CC.

Основным стимулом для разработки ингибиторов ароматазы в качестве средств, вызывающих овуляцию, было стремление избежать периферических антиэстрогенных эффектов КЦ, особенно частого возникновения тонкой выстилки эндометрия (Sohrabvand et al 2006).

Обоснование проведения исследования Поскольку оба препарата, т.е. Было показано, что КК и летрозол эффективны в индукции овуляции у пациенток с СПКЯ. Это исследование было проведено с целью оценки того, какой режим (будь то КК или летрозол) лучше всего использовать в качестве терапии первой линии для пациентов с СПКЯ с бесплодием для местного применения. Население. Таким образом, наилучший режим может быть включен в протокол ведения пациентов с бесплодием и СПКЯ, чтобы можно было улучшить качество ухода за пациентами.

ГИПОТЕЗА

Летрозол более эффективен, чем цитрат кломифена, в качестве агента овуляции у пациенток с СПКЯ.

Общая цель Сравнить эффективность летрозола и цитрата кломифена в качестве агента овуляции при СПКЯ.

Конкретные цели

я. Чтобы определить процент овуляции между летрозолом и CC ii. Сравнить толщину эндометрия между летрозолом и СС iii. Для определения исхода беременности между летрозолом и СС iv. Изучить сопутствующие факторы, которые могут повлиять на эффективность лечения, т.е. возраст, масса тела, курение, продолжительность брака, продолжительность бесплодия и типы бесплодия (первичное или вторичное)

Методология

1.0 Дизайн исследования

Проспективное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование.

2.0 Население и выборка

Референтная популяция

Контрольной популяцией будет пациентка, у которой диагностирован синдром поликистозных яичников в клинике бесплодия HSB, Кедах и клинике бесплодия HUSM, Келантан, и в клинике бесплодия больницы Тенгку Ампуан Афзан (HTAA), Куантан, Паханг.

3.0 Критерии отбора 3.1 Критерии включения i. Возраст > 18 лет, но < 40 лет ii. Был поставлен диагноз СПКЯ iii. Больной неграмотен. IV. Нормальный анализ семенной жидкости мужа (SFA) - (число > 20 миллионов/мл, подвижность > 40% и нормальная морфология > 30%) 3.2 Критерии исключения: i. Проблемы со здоровьем, например, почечная недостаточность, заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемия, заболевания печени.

II. Другие причины ановуляторного бесплодия

4.0 Выборка и размер выборки

4.1 Размер выборки

Расчет размера выборки:

1. процент овуляции

   От Хананель Хольцер, 2006 г.

   Доля частоты овуляции при использовании цитрата кломифена (Po) = 0,60 Доля частоты овуляции при использовании летрозола (P1) = 0,84

   P = P1 + Po = 0,83 + 0,64 = 0,72 zα = 1,96 zβ = 0,84 для мощности 80 % 2 2 Уровень значимости (α) = 5 % (0,05) Мощность исследования ( 1 - β ) = 80 % β = 20 % ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,72)(1-0,72) ) + 0,84√0,83(1-0,84) + 0,60(1-0,60))2 (0,75 - 0,50)2 n = 54 Следовательно, размер выборки = 108 + 20 % выбывших = 130 При использовании программного обеспечения PS - размер выборки: 130

2. Толщина эндометрия между летрозолом и СС Из Mosammat Rhasid et al 2008 Летрозол 2,5 мг, среднее значение ± стандартное отклонение -10,37 ± 1,2 СС 100 мг, среднее значение ± стандартное отклонение - 9,03 ± 0,89

   • - 0,5 n = 2 α2 (zα + zβ)2
   • 2 = 2 (1,2)2 (1,96 + 0,84) 2 (0,5)2 = 49 на группу Таким образом, объем выборки = 98 + 20 % отсева Всего n = 117 При использовании программного обеспечения n = 51 на группу, всего n = 122

3. Частота наступления беременности при приеме летрозола и КЦ Из Мосаммат Рашида Бегум, 2008 г. = 1,96 zβ = 0,84 для мощности 80 % 2 2 Уровень значимости (α) = 5 % (0,05) Мощность исследования ( 1 - β ) = 80 % β = 20 % ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P ) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,30)(1-0,30) + 0,84√0,41(1-0,41) + 0,18(1-0,18))2 (0,41-0,18 )2 n = 61 Следовательно, размер выборки = 120 + 20 % выбывших n = 146

   • Максимальный размер выборки, рассчитанный для данного исследования, составляет 146 человек. Таким образом, размер выборки, который был выбран для исследования, = 150 пациентов.

4.2 Структура выборки Все пациенты с СПКЯ, посещающие Клинику лечения бесплодия в больнице Султанах Бахия (HSB), Кедах, Больницу клиники лечения бесплодия Universiti Sains Malaysia (HUSM), Келантан и Больницу клиники лечения бесплодия Тенгку Ампуан Афзан (HTAA), Куантан, Паханг, которые соответствуют критериям включения и исключения, быть завербованным в исследовании.

5.0 Методы сбора данных

Исследование будет проведено после одобрения Больницы Султанах Бахия, Кедах, USM и HTAA, этического комитета Паханг.

Всем больным СПКЯ старше 18 лет в гинекологической клинике HUSM была выдана информационная форма о проведенном исследовании. Когда участники согласятся участвовать в этом исследовании, им будет предоставлена ​​форма согласия. Участники должны заполнить социально-демографические данные, которые включают возраст, адрес, профессию, ежемесячный доход семьи, уровень образования и продолжительность брака, количество паритетов и год рождения последнего ребенка. Будут записаны такие измерения, как окружность талии, вес, рост и показания артериального давления. Затем пациенты будут рандомизированы на две группы.

Рандомизация женщин с СПКЯ, которые имеют право и соответствуют критериям исследования, будут набраны. После того, как они дали информированное согласие, они будут отнесены к одной из групп запечатанных непрозрачных конвертов, помеченных как C и L. Женщинам в группе C будет назначено 100 мг CC, а в группе L — летрозол 2,5 мг. Рандомизация будет проводиться с помощью компьютерной рандомизации с использованием http://www.randomization.com. по случайной последовательности.

Группа 1- группа летрозола

• Пациенткам будет назначен летрозол в дозе 2,5 мг с 5-го по 9-й день менструации.
• Базовый уровень TVS в день D2 будет выполнен после спонтанных менструаций/индукции МПА в дозе 10 мг ежедневно в течение 1 недели.
• Трансвагинальное сканирование было выполнено для документирования признаков овуляции только в том случае, если у пациентки были менструации (D8-10 и далее).
• Если присутствует доминантный фолликул (DF> 12 мм), повторяйте TVS каждые 2 дня,

• овуляция диагностируется, когда зрелый DF составляет около 18–22 мм, а затем признаки разрыва примерно через 3–4 дня.

  o Если доминантный фолликул (DF) отсутствует (DF<12 мм), повторите TVS через каждые 3-4 дня.

• Измеряйте толщину эндометрия (ET) для каждого последующего наблюдения.
• Если отсутствует доминантный фолликул (DF<12 мм до 20-го дня), рассмотрите несостоятельность или ановуляцию.

Группа 2 Группа кломифена цитрата

• Пациентам будут давать CC 100 мг с 5-го по 9-й день менструации.
• Базовый уровень TVS в день D2 будет выполнен после спонтанных менструаций/индукции МПА в дозе 10 мг ежедневно в течение 1 недели.
• Трансвагинальное сканирование было выполнено для документирования признаков овуляции только в том случае, если у пациентки были менструации (D8-10 и далее).
• Если присутствует доминантный фолликул (DF> 12 мм), повторяйте TVS каждые 2 дня,
• овуляция диагностируется, когда зрелый DF составляет около 18–22 мм, а затем признаки разрыва примерно через 3–4 дня.
• Если доминантный фолликул (DF) отсутствует (DF<12 мм), повторите TVS каждые 3-4 дня.
• Измеряйте толщину эндометрия (ET) для каждого последующего наблюдения.
• При отсутствии доминантного фолликула (DF<12 мм до 20-го дня) считают неудачным или ановуляционным.

Во всех группах анализ мочи на беременность был проведен через 3 недели после документально подтвержденной овуляции, и у пациентки сохранялась аменорея. Прием всех исследуемых препаратов будет прекращен при положительном тесте на беременность. Беременные пациенты затем будут наблюдаться до тех пор, пока ультразвук не сможет подтвердить жизнеспособность беременности. Копии акушерских записей пациентов, включая записи о родах, были проанализированы исследователями для получения акушерских исходов, например: выкидыш, внематочная беременность, пузырный занос, преждевременные роды и т. д.).

Инструмент исследования

• Общая анкета
• Весы с использованием весовой машины Seca
• Рулетка
• УЗИ аппарат
• Набор АД Исследования Моча Тест на беременность Гормональный и биохимический профиль