Wpływ letrozolu i cytrynianu klomifenu na indukcję owulacji w zespole policystycznych jajników (PCOS)

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest najczęstszą endokrynopatią wśród kobiet w wieku rozrodczym i jest jedną z głównych przyczyn niepłodności. Charakteryzuje się przewlekłym brakiem owulacji i hiperandrogenizmem ze zmiennymi objawami klinicznymi, takimi jak skąpe miesiączkowanie, niepłodność, nadmierne owłosienie i trądzik (Ehrmann DA 2005).

Opisano kilka metod indukowania owulacji u pacjentek z PCOS – zmniejszenie masy ciała, laparoskopowe wiercenie jajników oraz stosowanie różnych środków indukujących owulację, takich jak cytrynian klomifenu (CC), inhibitory aromatazy (AI) i gonadotropiny.

Cytrynian klomifenu (CC) jest najczęściej stosowanym i standardowym lekiem do leczenia niepłodności. Wiadomo, że cytrynian klomifenu powoduje wskaźnik owulacji na poziomie 60-85%, ale wskaźnik zapłodnień wynosi tylko około 20% (Bayar i in. 2006, Sohrabvand i in. 2006). Około 20-25% kobiet jest odpornych na CC i nie ma owulacji. Rozbieżność między owulacją a częstością ciąż jest związana z działaniem antyestrogenowym na endometrium, a śluz szyjkowy jest spowodowany długim okresem półtrwania CC wynoszącym od 5 do 7 dni.

Wobec rozczarowującego wyniku leczenia CC z wieloma skutkami ubocznymi oraz kosztami i możliwymi powikłaniami gonadotropiny, zaproponowano koncepcję hamowania aromatazy jako nowej metody owulacji, która jest lekami łatwymi w użyciu, tańszymi i skuteczniejszymi.

Letrozol jest doustnym, silnym, odwracalnym i wysoce selektywnym inhobitorem aromatazy, który zapobiega konwersji androgenów do estrogenów (E). Te inhibitory aromatazy mają krótki okres półtrwania (45 godzin), dlatego są szybko eliminowane z organizmu. Ze względu na krótki okres półtrwania letrozolu nie obserwuje się niekorzystnego wpływu na docelowe tkanki E; ponadto nie obniża ER w porównaniu z CC.

Głównym impulsem do opracowania inhibitora aromatazy jako środka indukującego owulację było uniknięcie obwodowego działania antyestrogenowego CC, zwłaszcza częstego występowania cienkiej wyściółki endometrium (Sohrabvand i wsp. 2006).

Uzasadnienie wykonania badania Ponieważ oba leki tj. Wykazano skuteczność CC i letrozolu w indukowaniu owulacji u pacjentek z PCOS, to badanie przeprowadzono w celu oceny, który schemat (CC czy letrozol) jest najlepszy do stosowania jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z PCOS z niepłodnością miejscową populacja. Najlepszy schemat będzie zatem mógł zostać włączony do protokołu postępowania z niepłodną pacjentką z PCOS, aby poprawić jakość opieki nad pacjentką.

HIPOTEZA

Letrozol jest skuteczniejszy niż cytrynian klomifenu jako czynnik owulacyjny u pacjentek z PCOS.

Cel ogólny Porównanie skuteczności letrozolu i cytrynianu klomifenu jako czynnika owulacyjnego w PCOS.

Konkretne cele

I. Aby zidentyfikować procent owulacji między letrozolem a CC ii. Porównanie grubości endometrium między letrozolem a CC iii. Aby określić wynik ciąży między letrozolem a CC iv. Aby zbadać powiązane czynniki, które mogą wpływać na skuteczność leczenia, np. wiek, masa ciała, palenie tytoniu, czas trwania małżeństwa, czas trwania niepłodności oraz rodzaje niepłodności pierwotnej lub wtórnej)

Metodologia

1.0 Projekt studium

Prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolne.

2.0 Populacja i próba

Populacja referencyjna

Populacją referencyjną będą pacjentki, u których zdiagnozowano zespół policystycznych jajników w klinice leczenia niepłodności HSB, Kedah oraz w klinice leczenia niepłodności HUSM, Kelantan i w klinice leczenia niepłodności w szpitalu Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang.

3.0 Kryteria wyboru 3.1 Kryteria włączenia Wiek > 18 lat, ale < 40 lat ii. Zdiagnozowano PCOS iii. Pacjent nie jest analfabetą. iv. Analiza płynu nasiennego męża (SFA) - (liczba > 20 milionów/ml, ruchliwość > 40% i prawidłowa morfologia > 30%) 3.2 Kryteria wykluczenia: i. Mając problem medyczny, np. chorobę nerek, chorobę tarczycy, hiperprolaktynemię, chorobę wątroby.

II. Inne przyczyny niepłodności bezowulacyjnej

4.0 Pobieranie próbek i wielkość próby

4.1 Wielkość próby

Obliczenie wielkości próbki:

1. Procent owulacji

   Od Hananela Holzera 2006

   Odsetek częstości owulacji po zastosowaniu cytrynianu klomifenu (Po) = 0,60 Odsetek częstości owulacji po zastosowaniu letrozolu (P1) = 0,84

   P = P1 + Po = 0,83 + 0,64 = 0,72 zα = 1,96 zβ = 0,84 dla 80% mocy 2 2 Poziom istotności (α) = 5% (0,05) Moc badania ( 1 - β )= 80% β =20% ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,72)(1-0,72 ) + 0,84√0,83(1-0,84) + 0,60(1-0,60))2 (0,75 - 0,50 )2 n = 54 Zatem wielkość próby = 108 + 20 % odpadu = 130 Przy użyciu oprogramowania PS - wielkość próby : 130

2. Grubość endometrium między letrozolem a CC Od Mosammat Rhasid i wsp. 2008 Letrozol 2,5 mg, średni stosunek ± SD -10,37 ± 1,2 CC 100 mg, średni stosunek ± SD - 9,03 ± 0,89

   • - 0,5 n = 2 α2 (zα + zβ)2
   • 2 = 2 (1,2)2 ( 1,96 + 0,84) 2 (0,5)2 = 49 na grupę Zatem wielkość próby = 98 + 20% odpadków Razem n = 117 Przy użyciu oprogramowania, n = 51 na grupę, łącznie n = 122

3. Współczynnik ciąż między letrozolem a CC Od Mosammat Rashida Begum 2008 Letrozol 2,5 mg - wskaźnik ciąż - 40,6% CC 100 mg - wskaźnik ciąż - 18,7% ( Po ) = 0,18 (P1) = 0,41 P = P1 + Po = 0,41 + 0,18 = 0,30 zα = 1,96 zβ = 0,84 dla 80% mocy 2 2 Poziom istotności (α) = 5% (0,05) Moc badania ( 1 - β )= 80% β =20% ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P ) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,30)(1-0,30) + 0,84√0,41(1-0,41) + 0,18(1-0,18))2 (0,41-0,18 )2 n = 61 Zatem wielkość próby = 120 + 20 % odpadu n = 146

   • Maksymalna wielkość próby obliczona dla tego badania wynosi 146. Dlatego wielkość próby, którą wybrano do badania = 150 pacjentów

4.2 Próbka Wszystkie pacjentki z PCOS uczęszczające do szpitala Kliniki Niepłodności Sultanah Bahiyah (HSB), Kedah, Szpitala Kliniki Niepłodności Universiti Sains Malaysia (HUSM), Kelantan i Szpitala Kliniki Niepłodności Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang, które spełniają kryteria włączenia i wyłączenia, zostaną zostać zatrudnionym na studiach.

5.0 Metody zbierania danych

Badanie zostanie przeprowadzone po zatwierdzeniu przez szpital Sultanah Bahiyah, Kedah, USM i HTAA, komisję etyczną Pahang.

Wszystkim pacjentkom z PCOS w wieku powyżej 18 lat w Poradni Ginekologicznej HUSM udzielono formularza informacyjnego dotyczącego przeprowadzonego badania. Gdy uczestnicy wyrażą zgodę na udział w tym badaniu, otrzymają formularz zgody. Uczestnicy są zobowiązani do wypełnienia danych społeczno-demograficznych, które obejmują wiek, adres, zawód, miesięczny dochód rodziny, wykształcenie, czas trwania małżeństwa, liczbę porodów i rok urodzenia ostatniego dziecka. Pomiary, takie jak obwód talii, waga, wzrost i odczyt ciśnienia krwi, zostaną zarejestrowane. Następnie pacjenci zostaną losowo podzieleni na dwie grupy

Randomizacja Kobiety z PCOS, które kwalifikują się i spełniają kryteria badania, zostaną zrekrutowane. Po wyrażeniu świadomej zgody zostaną przydzielone do jednej z grup z zapieczętowaną nieprzezroczystą kopertą oznaczoną jako C i L. Kobietom z grupy C przydzielono CC 100 mg, a kobietom z grupy L letrozol 2,5 mg. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez randomizację generowaną komputerowo przy użyciu http://www.randomization.com zgodnie z losową kolejnością.

Grupa 1 - grupa letrozolu

• Pacjentki otrzymają letrozol w dawce 2,5 mg od 5 do 9 dnia miesiączki.
• Linia podstawowa TVS w D2 zostanie przeprowadzona po spontanicznej miesiączce/indukcji MPA 10 mg dziennie przez 1 tydzień.
• Wykonano skan przezpochwowy w celu udokumentowania dowodów na owulację tylko wtedy, gdy pacjentka miała miesiączkę (od D8 do 10).
• Jeśli pęcherzyk dominujący (DF) jest obecny (DF>12mm), powtarzaj TVS co 2 dni,

• owulację rozpoznaje się, gdy dojrzały DF ma około 18 do 22 mm, a następnie oznaki pęknięcia około 3 do 4 dni później

  o W przypadku braku dominującego pęcherzyka (DF) (DF<12mm), powtórz TVS co 3-4 dni później.

• Zmierz grubość endometrium (ET) podczas każdej wizyty kontrolnej.
• W przypadku braku dominującego pęcherzyka (DF<12mm do 20. dnia), należy rozważyć niepowodzenie lub brak owulacji.

Grupa 2 Grupa cytrynianu klomifenu

• Pacjentki otrzymają CC 100 mg od D5-D9 miesiączki.
• Podstawowa TVS w D2 zostanie przeprowadzona po spontanicznej miesiączce/indukcji MPA 10 mg dziennie przez 1 tydzień.
• Skan przezpochwowy wykonano w celu udokumentowania dowodów na owulację tylko wtedy, gdy pacjentka miała miesiączkę (D8 -10 i później).
• Jeśli pęcherzyk dominujący (DF) jest obecny (DF>12mm), powtarzaj TVS co 2 dni,
• owulację rozpoznaje się, gdy dojrzały DF ma około 18 do 22 mm, a następnie oznaki pęknięcia około 3 do 4 dni później
• W przypadku braku dominującego pęcherzyka (DF) (DF<12mm), powtórz TVS co 3-4 dni później.
• Zmierz grubość endometrium (ET) podczas każdej wizyty kontrolnej.
• W przypadku braku dominującego pęcherzyka (DF<12mm do 20. dnia), należy rozważyć niepowodzenie lub brak owulacji.

We wszystkich grupach test ciążowy z moczu wykonano 3 tygodnie po udokumentowanej owulacji, a pacjentka pozostała bez miesiączki. Wszystkie badane leki zostaną przerwane po uzyskaniu pozytywnego wyniku testu ciążowego. Pacjentki w ciąży będą następnie obserwowane, dopóki badanie ultrasonograficzne nie będzie w stanie udokumentować żywotności ciąży. Kopie dokumentacji położniczej pacjentek, w tym dokumentacji porodu, zostały przejrzane przez badaczy w celu uzyskania wyników położniczych, np.: poronienie, ciąża pozamaciczna, ciąża trzonowa, poród przedwczesny itp.).

Narzędziem badawczym

• Kwestionariusz ogólny
• Waga z wykorzystaniem wagi Seca
• Miarka
• Maszyna ultradźwiękowa
• Zestaw BP Badania Test ciążowy z moczu Profile hormonalne i biochemiczne