Die Wirkung von Letrozol und Clomifencitrat zur Induktion des Eisprungs beim polyzystischen Ovarialsyndrom (PCOS)

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist die häufigste Endokrinopathie bei Frauen im gebärfähigen Alter und eine der Hauptursachen für Unfruchtbarkeit. Sie ist gekennzeichnet durch chronische Anovulation und Hyperandrogenismus mit unterschiedlichen klinischen Manifestationen wie Oligomenorrhö, Unfruchtbarkeit, Hirsutismus und Akne (Ehrmann DA 2005).

Mehrere Methoden wurden beschrieben, um den Eisprung bei PCOS-Patienten auszulösen – Gewichtsreduktion, laparoskopische Ovarialbohrung und die Verwendung verschiedener Wirkstoffe zur Induktion des Eisprungs wie Clomifencitrat (CC), Aromatasehemmer (AIs) und Gonadotropine.

Clomifencitrat (CC) ist das am weitesten verbreitete und Standardmedikament zur Behandlung von Unfruchtbarkeit. Es ist bekannt, dass Clomifencitrat zu einer Ovulationsrate von 60-85 % führt, aber zu einer Empfängnisrate von nur etwa 20 % (Bayar et al. 2006, Sohrabvand et al. 2006). Etwa 20-25 % der Frauen sind gegen CC resistent und haben keinen Eisprung. Die Diskrepanz zwischen Ovulations- und Schwangerschaftsrate hängt mit der antiöstrogenen Wirkung auf das Endometrium zusammen, und der Zervixschleim ist darauf zurückzuführen, dass CC eine lange Halbwertszeit von 5 bis 7 Tagen hat.

Angesichts des enttäuschenden Ergebnisses der CC-Behandlung mit vielen Nebenwirkungen und Kosten und möglichen Komplikationen von Gonadotropin wurde das Konzept der Aromatasehemmung als neue Ovulationsmethode vorgeschlagen, die einfach anzuwenden, kostengünstiger und wirksamer ist.

Letrozol ist ein oraler, potenter, reversibler und hochselektiver Aromatasehemmer, der die Umwandlung von Androgen in Östrogen (E) verhindert. Diese Aromatasehemmer haben eine kurze Halbwertszeit (45 Stunden) und werden daher schnell aus dem Körper ausgeschieden. Aufgrund dieser kurzen Halbwertszeit wird bei Letrozol keine nachteilige Wirkung auf E-Zielgewebe beobachtet; Darüber hinaus reguliert es das ER im Vergleich zu CC nicht herunter.

Der Hauptantrieb für die Entwicklung von Aromatasehemmern als Ovulationsinduktionsmittel bestand darin, die peripheren antiöstrogenen Wirkungen von CC zu vermeiden, insbesondere das häufige Auftreten einer dünnen Gebärmutterschleimhaut (Sohrabvand et al. 2006).

Begründung der Durchführung der Studie Da beide Medikamente, d.h. CC und Letrozol haben sich bei der Auslösung des Eisprungs bei PCOS-Patienten als wirksam erwiesen. Diese Studie wurde durchgeführt, um zu bewerten, welches Regime (ob CC oder Letrozol) am besten als Erstlinienbehandlung für PCOS-Patienten mit lokaler Unfruchtbarkeit verwendet werden kann Bevölkerung. Das beste Regime könnte daher in das Behandlungsprotokoll von Unfruchtbarkeitspatienten mit PCOS aufgenommen werden, so dass die Qualität der Patientenversorgung verbessert werden könnte.

HYPOTHESE

Letrozol ist als Mittel zur Ovulation bei PCOS-Patienten wirksamer als Clomifencitrat.

Allgemeines Ziel Vergleich der Wirksamkeit von Letrozol und Clomifencitrat als Mittel zur Ovulation bei PCOS.

Bestimmte Ziele

ich. Bestimmung des Ovulationsprozentsatzes zwischen Letrozol und CC ii. Um die Dicke des Endometriums zwischen Letrozol und CC zu vergleichen iii. Um den Schwangerschaftsausgang zwischen Letrozol und CC iv zu bestimmen. Um die damit verbundenen Faktoren zu untersuchen, die die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen können, z. Alter, Körpergewicht, Rauchen, Dauer der Ehe, Dauer der Unfruchtbarkeit und Art der primären oder sekundären Unfruchtbarkeit)

Methodik

1.0 Studiendesign

Prospektive, multizentrische, randomisierte Kontrollstudie.

2.0 Grundgesamtheit und Probe

Referenzpopulation

Die Referenzpopulation ist die weibliche Patientin, bei der in der Unfruchtbarkeitsklinik HSB, Kedah und der Unfruchtbarkeitsklinik HUSM, Kelantan, und der Unfruchtbarkeitsklinik, Krankenhaus Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang, ein polyzystisches Ovarialsyndrom diagnostiziert wurde.

3.0 Auswahlkriterien 3.1 Einschlusskriterien i. Alter > 18 Jahre, aber < 40 Jahre ii. Wurde PCOS iii diagnostiziert. Der Patient ist kein Analphabet. iv. Samenflüssigkeitsanalyse des normalen Mannes (SFA) – (Zählung > 20 Millionen/ml, Beweglichkeit > 40 % und normale Morphologie > 30 %) 3.2 Ausschlusskriterien: i. Medizinische Probleme haben, z. B. Nierenerkrankung, Schilddrüsenerkrankung, Hyperprolaktinämie, Lebererkrankung.

ii. Andere Ursachen für anovulatorische Unfruchtbarkeit

4.0 Stichproben und Stichprobengröße

4.1 Stichprobenumfang

Berechnung der Stichprobengröße:

1. Ovulationsprozentsatz

   Aus Hananel Holzer 2006

   Anteil der Ovulationsrate bei Verwendung von Clomifencitrat (Po) = 0,60 Anteil der Ovulationsrate bei Verwendung von Letrozol (P1) = 0,84

   P = P1 + Po = 0,83 + 0,64 = 0,72 zα = 1,96 zβ = 0,84 für 80 % Trennschärfe 2 2 Signifikanzniveau (α) = 5 % (0,05) Trennschärfe ( 1 - β ) = 80 % β = 20 % ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,72)(1-0,72 ) + 0,84√0,83(1-0,84) + 0,60(1-0,60))2 (0,75 - 0,50 )2 n = 54 Daher Stichprobenumfang = 108 + 20 % Dropout = 130 Durch Verwendung der PS-Software - Stichprobenumfang: 130

2. Endometriumdicke zwischen Letrozol und CC Von Mosammat Rhasid et al. 2008 Letrozol 2,5 mg, Mittelwert ± SD-Verhältnis -10,37 ± 1,2 CC 100 mg, Mittelwert ± SD-Verhältnis - 9,03 ± 0,89

   • - 0,5 n = 2 α2 (zα + zβ)2
   • 2 = 2 (1,2)2 ( 1,96 + 0,84) 2 (0,5)2 = 49 pro Gruppe Daher Stichprobenumfang = 98 + 20 % Abbrecher Gesamt n = 117 Durch die Verwendung von Software, n = 51 pro Gruppe, insgesamt n = 122

3. Schwangerschaftsrate zwischen Letrozol und CC Von Mosammat Rashida Begum 2008 Letrozol 2,5 mg – Schwangerschaftsrate – 40,6 % CC 100 mg – Schwangerschaftsrate – 18,7 % (Po) = 0,18 (P1) = 0,41 P = P1 + Po = 0,41 + 0,18 = 0,30 zα = 1,96 zβ = 0,84 für 80 % Aussagekraft 2 2 Signifikanzniveau (α) = 5 % (0,05) Aussagekraft der Studie ( 1 - β )= 80 % β = 20 % ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P ) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,30)(1-0,30) + 0,84√0,41(1-0,41) + 0,18(1-0,18))2 (0,41-0,18 )2 n = 61 Daher Stichprobenumfang = 120 + 20 % Abbruch n= 146

   • Die maximale Stichprobengröße, die für diese Studie berechnet wurde, beträgt 146. Daher wurde für die Studie eine Stichprobengröße von 150 Patienten festgelegt

4.2 Auswahlrahmen Alle PCOS-Patienten, die das Infertility Clinic Hospital Sultanah Bahiyah (HSB), Kedah, das Infertility Clinic Hospital Universiti Sains Malaysia (HUSM), Kelantan und das Infertility Clinic Hospital Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang, besuchen, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie rekrutiert werden.

5.0 Methoden der Datenerhebung

Die Studie wird nach der Genehmigung durch das Krankenhaus Sultanah Bahiyah, Kedah, USM und HTAA, Pahang Ethikkomitee durchgeführt.

Alle PCOS-Patienten im Alter von über 18 Jahren in der Gynäkologischen Klinik der HUSM erhielten ein Informationsformular bezüglich der durchgeführten Studie. Wenn die Teilnehmer der Teilnahme an dieser Studie zustimmen, wird ihnen die Einverständniserklärung ausgehändigt. Die Teilnehmer müssen die soziodemografischen Daten angeben, die Alter, Adresse, Beruf, monatliches Familieneinkommen, Bildungsstand und Dauer der Ehe, Anzahl der Paritäten und Jahr der letzten Geburt eines Kindes umfassen. Messungen wie Taillenumfang, Gewicht, Größe und Blutdruck werden aufgezeichnet. Dann werden die Patienten in zwei Gruppen randomisiert

Randomisierung PCOS-Frauen, die geeignet sind und die Kriterien der Studie erfüllen, werden rekrutiert. Nachdem sie ihre Einverständniserklärung gegeben haben, werden sie einer der Gruppen von versiegelten undurchsichtigen Umschlägen zugeordnet, die mit C und L gekennzeichnet sind. Den Frauen in Gruppe C wird CC 100 mg und den Frauen in L Letrozol 2,5 mg zugewiesen. Die Randomisierung erfolgt durch computergenerierte Randomisierung unter Verwendung von http://www.randomization.com nach zufälliger Reihenfolge.

Gruppe 1 – Letrozol-Gruppe

• Die Patienten erhalten Letrozol 2,5 mg von D5-D9 der Menstruation.
• TVS-Basislinie am Tag 2 wird nach spontaner Menstruation/Einleitung mit MPA 10 mg täglich für 1 Woche durchgeführt.
• Ein transvaginaler Scan wurde durchgeführt, um den Eisprung zu dokumentieren, nur wenn die Patientin Menstruation hatte (ab D8–10).
• Wenn dominanter Follikel (DF) vorhanden (DF > 12 mm), TVS alle 2 Tage wiederholen,

• Die Ovulation wird diagnostiziert, wenn der reife DF etwa 18 bis 22 mm beträgt und dann etwa 3 bis 4 Tage später Anzeichen einer Ruptur vorliegen

  o Wenn der dominante Follikel (DF) fehlt (DF < 12 mm), TVS alle 3-4 Tage später wiederholen.

• Messen Sie die Dicke des Endometriums (ET) bei jeder Nachsorge.
• Wenn kein dominanter Follikel (DF < 12 mm bis zu Tag 20) vorhanden ist, erwägen Sie eine fehlgeschlagene oder Anovulation.

Gruppe 2 Clomifencitrat-Gruppe

• Die Patienten erhalten CC 100 mg von D5-D9 der Menstruation.
• Die Grundlinien-TVS am Tag 2 wird nach der spontanen Menstruation/Induktion mit MPA 10 mg täglich für 1 Woche durchgeführt.
• Ein transvaginaler Scan wurde durchgeführt, um den Nachweis des Eisprungs nur dann zu dokumentieren, wenn die Patientin Menstruation hatte (ab D8–10).
• Wenn dominanter Follikel (DF) vorhanden (DF > 12 mm), TVS alle 2 Tage wiederholen,
• Die Ovulation wird diagnostiziert, wenn der reife DF etwa 18 bis 22 mm beträgt und dann etwa 3 bis 4 Tage später Anzeichen einer Ruptur vorliegen
• Wenn der dominante Follikel (DF) fehlt (DF < 12 mm), TVS alle 3-4 Tage später wiederholen.
• Messen Sie die Dicke des Endometriums (ET) bei jeder Nachsorge.
• Wenn kein dominanter Follikel vorhanden ist (DF < 12 mm bis zu Tag 20), erwägen Sie eine fehlgeschlagene oder Anovulation.

In allen Gruppen wurde 3 Wochen nach dem dokumentierten Eisprung ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt und die Patientin blieb amenorrhoisch. Alle Studienmedikationen werden abgesetzt, wenn ein positiver Schwangerschaftstest vorliegt. Schwangere Patientinnen würden dann nachuntersucht, bis ein Ultraschall die Lebensfähigkeit der Schwangerschaft dokumentieren konnte. Kopien der geburtshilflichen Aufzeichnungen der Patienten, einschließlich Entbindungsaufzeichnungen, wurden von den Ermittlern überprüft, um geburtshilfliche Ergebnisse zu erhalten, z. B.: Fehlgeburt, Eileiterschwangerschaft, Molenschwangerschaft, Frühgeburt usw.).

Forschungs Werkzeug

• Allgemeiner Fragebogen
• Waage mit Seca-Waage
• Maßband
• Ultraschallgerät
• BP-Set Untersuchungen Urin-Schwangerschaftstest Hormonelle und biochemische Profile