De effecten van letrozol en clomifeencitraat voor inductie van ovulatie bij polycysteus ovariumsyndroom (PCOS)

Polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) is de meest voorkomende endocrinopathie bij vrouwen in de reproductieve leeftijdsgroep en is een van de belangrijkste oorzaken van onvruchtbaarheid. Het wordt gekenmerkt door chronische anovulatie en hyperandrogenisme met variabele klinische manifestaties waaronder oligomenorroe, onvruchtbaarheid, hirsutisme en acne (Ehrmann DA 2005).

Er zijn verschillende methoden beschreven om ovulatie op te wekken bij PCOS-patiënten: gewichtsvermindering, laparoscopische eierstokboringen en het gebruik van verschillende inductie-ovulatiemiddelen zoals clomifeencitraat (CC), aromataseremmers (AI's) en gonadotrofines.

Clomifeencitraat (CC) is het meest gebruikte en standaardgeneesmiddel voor de behandeling van onvruchtbaarheid. Het is bekend dat clomifeencitraat resulteert in een ovulatiepercentage van 60-85%, maar een bevruchtingspercentage van slechts ongeveer 20% (Bayar et al. 2006, Sohrabvand et al. 2006). Ongeveer 20-25% van de vrouwen is resistent tegen CC en ovuleert niet. De discrepantie tussen ovulatie- en zwangerschapspercentage is gerelateerd aan anti-oestrogene activiteit op endometrium en cervicaal slijm is te wijten aan CC heeft een lange halfwaardetijd van 5 tot 7 dagen.

Gezien het teleurstellende resultaat van CC-behandeling met veel nadelige effecten en kosten en mogelijke complicatie van gonadotrofine, werd het concept van aromatase-remming voorgesteld als een nieuwe ovulatiemethode die gemakkelijk te gebruiken, goedkopere en effectievere medicijnen zijn.

Letrozol is een orale, krachtige, reversibele en zeer selectieve aromataseremmer die de omzetting van androgeen naar oestrogeen (E) voorkomt. Deze aromataseremmers hebben een korte halfwaardetijd (45 uur) en worden daarom snel uit het lichaam verwijderd. Vanwege deze korte halfwaardetijd wordt er geen nadelig effect op E-doelweefsels gezien met letrozol; bovendien reguleert het de ER niet naar beneden in vergelijking met CC.

De belangrijkste drijfveer voor de ontwikkeling van aromataseremmers als ovulatie-inductiemiddelen was het vermijden van de perifere anti-oestrogene effecten van CC, met name het frequent voorkomen van een dunne endometriumbekleding (Sohrabvand et al 2006).

Rationale voor het uitvoeren van de studie Aangezien beide medicijnen, d.w.z. Van CC en letrozol is aangetoond dat ze effectief zijn bij het induceren van ovulatie bij PCOS-patiënten. Deze studie werd uitgevoerd om te evalueren welk regime (of het nu CC of letrozol is) het beste is om te worden gebruikt als eerstelijnsbehandeling voor PCOS-patiënten met onvruchtbaarheid voor lokale bevolking. Het beste regime zou daarom kunnen worden opgenomen in het protocol voor de behandeling van onvruchtbaarheidspatiënten met PCOS, zodat de kwaliteit van de patiëntenzorg kan worden verbeterd.

HYPOTHESE

Letrozol is effectiever dan clomifeencitraat als ovulatiemiddel bij PCOS-patiënten.

Algemeen doel Vergelijking van de effectiviteit van letrozol en clomifeencitraat als ovulatiemiddel bij PCOS.

Specifieke doelen

i. Om het ovulatiepercentage tussen letrozol en CC te identificeren ii. Om de endometriumdikte tussen letrozol en CC te vergelijken iii. Om de zwangerschapsuitkomst tussen letrozol en CC iv te bepalen. Om de geassocieerde factoren te bestuderen die de effectiviteit van de behandeling kunnen beïnvloeden, b.v. leeftijd, lichaamsgewicht, roken, duur van het huwelijk, duur van onvruchtbaarheid en soorten onvruchtbaarheid, zowel primair als secundair)

Methodologie

1.0 Studieopzet

Prospectieve, multicenter, gerandomiseerde controleproef.

2.0 Bevolking en steekproef

Referentiepopulatie

De referentiepopulatie is de vrouwelijke patiënt met de diagnose polycysteus ovariumsyndroom in de onvruchtbaarheidskliniek HSB, Kedah en de onvruchtbaarheidskliniek HUSM, Kelantan en de onvruchtbaarheidskliniek, Hospital Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang.

3.0 Selectiecriteria 3.1 Inclusiecriteria i. Leeftijd > 18 jaar maar < 40 jaar ii. Werd gediagnosticeerd PCOS iii. Patiënt is niet analfabeet. iv. Normale zaadvloeistofanalyse (SFA) van de echtgenoot - (aantal > 20 miljoen/ml, motiliteit > 40% en normale morfologie > 30%) 3.2 Uitsluitingscriteria: i. Een medisch probleem hebben, bijv. nierziekte, schildklieraandoening, hyperprolactinemie, leverziekte.

ii. Andere oorzaken van anovulatoire onvruchtbaarheid

4.0 Bemonstering en steekproefomvang

4.1 Steekproefomvang

Berekening van de steekproefomvang:

1. Ovulatie percentage

   Van Hananel Holzer 2006

   Aandeel van het ovulatiepercentage bij gebruik van clomifeencitraat (Po) = 0,60 Aandeel van het ovulatiepercentage bij gebruik van Letrozol (P1) = 0,84

   P = P1 + Po = 0,83 + 0,64 = 0,72 zα = 1,96 zβ = 0,84 voor 80% power 2 2 Significantieniveau (α) = 5% (0,05) Power of study ( 1 - β )= 80% β =20% ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,72)(1-0,72 ) + 0,84√0,83(1-0,84) + 0,60(1-0,60))2 (0,75 - 0,50 )2 n = 54 Dus steekproefomvang = 108 + 20 % uitval = 130 Door PS-software te gebruiken - steekproefomvang: 130

2. Endomteriale dikte tussen letrozol en CC Van Mosammat Rhasid et al 2008 Letrozol 2,5 mg, gemiddelde ± SD-ratio -10,37 ± 1,2 CC 100 mg, gemiddelde ± SD-ratio - 9,03 ± 0,89

   • - 0,5 n = 2 α2 (zα + zβ)2
   • 2 = 2 (1,2)2 ( 1,96 + 0,84) 2 (0,5)2 = 49 per groep Dus steekproefomvang = 98 + 20 % uitval Totaal n = 117 Door gebruik van software, n = 51 per groep, totaal n = 122

3. Zwangerschapspercentage tussen letrozol en CC Van Mosammat Rashida Begum 2008 Letrozol 2,5 mg - zwangerschapspercentage - 40,6% CC 100 mg - zwangerschapspercentage - 18,7% ( Po ) = 0,18 (P1) = 0,41 P = P1 + Po = 0,41 + 0,18 = 0,30 zα = 1,96 zβ = 0,84 voor 80% vermogen 2 2 Significantieniveau (α) = 5% (0,05) Onderzoeksvermogen ( 1 - β )= 80% β =20% ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P ) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,30)(1-0,30) + 0,84√0,41(1-0,41) + 0,18(1-0,18))2 (0,41-0,18 )2 n = 61 Dus steekproefomvang = 120 + 20 % uitval n= 146

   • De maximale steekproefomvang die voor dit onderzoek is berekend, is 146. Daarom is de steekproefomvang die voor het onderzoek is bepaald = 150 patiënten

4.2 Steekproefkader Alle PCOS-patiënten die naar de Infertility Clinic Hospital Sultanah Bahiyah (HSB), Kedah, Infertility Clinic Hospital Universiti Sains Malaysia (HUSM), Kelantan en Infertility Clinic Hospital Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang gaan en die voldoen aan de in- en exclusiecriteria, zullen worden geworven in de studie.

5.0 Methoden voor gegevensverzameling

De studie zal worden uitgevoerd na de goedkeuring van Hospital Sultanah Bahiyah, Kedah, USM en HTAA, Pahang ethische commissie.

Alle PCOS-patiënten ouder dan 18 jaar bij Gynaecology Clinic, HUSM kregen een informatieformulier over het uitgevoerde onderzoek. Wanneer de deelnemers ermee instemmen om deel te nemen aan dit onderzoek, wordt het toestemmingsformulier aan hen gegeven. Deelnemers moeten de sociaal-demografische gegevens invullen, waaronder leeftijd, adres, beroep, maandelijks gezinsinkomen, opleidingsniveau en duur van het huwelijk, aantal pariteit en jaar van laatste geboorte van het kind. Metingen zoals tailleomtrek, gewicht, lengte en bloeddruk worden geregistreerd. Vervolgens worden patiënten gerandomiseerd in twee groepen

Randomisatie PCOS-vrouwen die in aanmerking komen en voldoen aan de criteria van de studie zullen rekruteren. Nadat ze geïnformeerde toestemming hebben gegeven, worden ze toegewezen aan een van de groepen verzegelde ondoorzichtige enveloppen met het label C en L. Vrouwen in groep C krijgen CC 100 mg toegewezen en die in L krijgen letrozol 2,5 mg toegewezen. De randomisatie wordt uitgevoerd door computergegenereerde randomisatie met behulp van http://www.randomization.com volgens de willekeurige volgorde.

Groep 1 - Letrozol-groep

• De patiënten krijgen letrozol 2,5 mg vanaf D5-D9 van de menstruatie.
• Basislijn TVS op D2 zal worden gedaan, na spontane menstruatie/inductie met MPA 10 mg dagelijks gedurende 1 week.
• Transvaginale scan werd alleen gedaan om het bewijs van ovulatie te documenteren als de patiënt menstruatie had (D8 -10 en verder).
• Als dominante follikel (DF) aanwezig is (DF> 12 mm), TVS elke 2 dagen herhalen,

• ovulatie wordt gediagnosticeerd wanneer de volwassen DF ongeveer 18 tot 22 mm is en ongeveer 3 tot 4 dagen later tekenen van gescheurd zijn

  o Als de dominante follikel (DF) afwezig is (DF<12 mm), herhaal TVS dan om de 3-4 dagen.

• Meet de endometriumdikte (ET) voor elke follow-up.
• Indien er geen dominante follikel aanwezig is (DF<12 mm tot dag 20), overweeg dan een mislukte of anovulatie.

Groep 2 Clomifeencitraatgroep

• De patiënten krijgen CC 100 mg van D5-D9 van de menstruatie.
• Basislijn TVS op D2 zal worden gedaan, na spontane menstruatie/inductie met MPA 10 mg dagelijks gedurende 1 week.
• Transvaginale scan werd alleen gedaan om het bewijs van ovulatie te documenteren als de patiënt menstruatie had (D8 -10 en verder).
• Als dominante follikel (DF) aanwezig is (DF> 12 mm), TVS elke 2 dagen herhalen,
• ovulatie wordt gediagnosticeerd wanneer de volwassen DF ongeveer 18 tot 22 mm is en ongeveer 3 tot 4 dagen later tekenen van gescheurd zijn
• Als de dominante follikel (DF) afwezig is (DF<12 mm), herhaal dan TVS elke 3-4 dagen later.
• Meet de endometriumdikte (ET) voor elke follow-up.
• Bij afwezigheid van dominante follikel (DF<12 mm tot dag 20), overweeg dan mislukt of anovulatie.

In alle groepen werd 3 weken na de gedocumenteerde ovulatie een urine-zwangerschapstest gedaan en de patiënte bleef amenorroe. Alle studiemedicatie wordt stopgezet als er een positieve zwangerschapstest was. Zwangere patiënten werden vervolgens gevolgd totdat een echografie de levensvatbaarheid van de zwangerschap kon aantonen. Kopieën van de verloskundige gegevens van patiënten, inclusief bevallingsgegevens, werden door de onderzoekers beoordeeld om verloskundige resultaten te verkrijgen, bijvoorbeeld: miskraam, buitenbaarmoederlijke zwangerschap, kieszwangerschap, vroeggeboorte enz.).

Onderzoeksinstrument

• Algemene vragenlijst
• Weegschaal met Seca weegmachine
• Meetlint
• Echografie apparaat
• BP set Onderzoeken Urine zwangerschapstest Hormonale en biochemische profielen