Effektene av letrozol og klomifensitrat for induksjon av eggløsning ved polycystisk ovariesyndrom (PCOS)

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er den vanligste endokrinopatien blant kvinner i reproduktiv aldersgruppe og er en av de viktigste årsakene til infertilitet. Det er preget av kronisk anovulasjon og hyperandrogenisme med variable kliniske manifestasjoner som inkluderer oligomenoré, infertilitet, hirsutisme og akne (Ehrmann DA 2005).

Flere metoder er beskrevet for å indusere eggløsning hos PCOS-pasienter - vektreduksjon, laparoskopisk ovarieboring og bruk av forskjellige induksjonsovulationsmidler som klomifensitrat (CC), aromatasehemmere (AI) og gonadotropiner.

Klomifensitrat (CC) har vært mest brukt og standard medikament for behandling av infertilitet. Det er kjent at klomifensitrat gir en eggløsningsrate på 60-85 %, men en unnfangelsesrate på bare rundt 20 % (Bayar et al 2006, Sohrabvand et al 2006). Omtrent 20-25 % av kvinnene er resistente mot CC og har ikke eggløsning. Avvik mellom eggløsning og graviditetsrate er relatert til anti-østrogen aktivitet på endometrium og livmorhalsslim skyldes at CC har en lang halveringstid på 5 til 7 dager.

I lys av skuffende resultat av CC-behandling med mange uønskede effekter og kostnader og mulig komplikasjon av gonadotropin, ble konseptet aromatasehemming foreslått som en ny metode for eggløsning som er enkel å bruke, rimeligere og mer effektive medisiner.

Letrozol er en oral, potent, reversibel og svært selektiv aromatase-inhobitor som forhindrer androgen-til-østrogen (E) konvertering. Disse aromatasehemmere har en kort halveringstid (45 timer), og elimineres derfor raskt fra kroppen. Ingen negativ effekt på E-målvev er sett med letrozol på grunn av denne korte halveringstiden; dessuten nedregulerer den ikke ER sammenlignet med CC.

Den viktigste drivkraften for utviklingen av aromatasehemmere som eggløsningsinduksjonsmidler var å unngå de perifere antiøstrogene effektene av CC, spesielt den hyppige forekomsten av en tynn endometrial slimhinne (Sohrabvand et al 2006).

Begrunnelse for å utføre studien Da begge medisiner d.v.s. CC og letrozol har vist seg å være effektive for å indusere eggløsning hos PCOS-pasienter, denne studien ble utført for å evaluere hvilket regime (enten CC eller letrozol) som er best å brukes som førstelinjebehandling for PCOS-pasienter med infertilitet for lokal befolkning. Det beste regimet vil derfor kunne inkluderes i protokollen for behandling av infertilitetspasienter med PCOS, slik at kvaliteten på pasientbehandlingen kan forbedres.

HYPOTESE

Letrozol er mer effektivt enn klomifensitrat som eggløsningsmiddel hos PCOS-pasienter.

Generelt mål Å sammenligne effektiviteten til letrozol og klomifensitrat som eggløsningsmiddel ved PCOS.

Spesifikke mål

Jeg. For å identifisere eggløsningsprosenten mellom letrozol og CC ii. For å sammenligne endometrietykkelsen mellom letrozol og CC iii. For å bestemme graviditetsutfallet mellom letrozol og CC iv. For å studere tilknyttede faktorer som kan påvirke effektiviteten av behandlingen f.eks. alder, kroppsvekt, røyking, varighet av ekteskapet, varighet av infertilitet og typer infertilitet enten primær eller sekundær)

Metodikk

1.0 Studiedesign

Prospektiv, multisenter, randomisert kontrollforsøk.

2.0 Populasjon og utvalg

Referansepopulasjon

Referansepopulasjonen vil være den kvinnelige pasienten diagnostisert med polycystisk ovariesyndrom ved infertilitetsklinikken HSB, Kedah og infertilitetsklinikken HUSM, Kelantan og infertilitetsklinikken, Hospital Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang.

3.0 Utvalgskriterier 3.1 Inklusjonskriterier i. Alder > 18 år men < 40 år ii. Ble diagnostisert med PCOS iii. Pasienten er ikke analfabet. iv. Normal manns sædvæskeanalyse (SFA) - (Antall > 20 millioner/ml, Motilitet > 40 % og normal morfologi > 30 %) 3.2 Eksklusjonskriterier: i. Har medisinske problemer med eg-renal sykdom, skjoldbruskkjertellidelse, hyperprolaktinemi, leversykdom.

ii. Andre årsaker til anovulatorisk infertilitet

4.0 Prøvetaking og prøvestørrelse

4.1 Prøvestørrelse

Eksempelstørrelsesberegning:

1. Eggløsningsprosent

   Fra Hananel Holzer 2006

   Andel eggløsning ved bruk av klomifensitrat (Po) = 0,60 Andel eggløsning ved bruk av letrozol (P1) = 0,84

   P = P1 + Po = 0,83 + 0,64 = 0,72 zα = 1,96 zβ = 0,84 for 80 % effekt 2 2 Signifikansnivå (α) = 5 % (0,05) Studiekraft ( 1 - β )= 80 % β =20 % ( 0,2) n = (zα√2P(1-P) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,72)(1-0,72) ) + 0,84√0,83(1-0,84) + 0,60(1-0,60))2 (0,75 - 0,50)2 n = 54 Derfor prøvestørrelse = 108 + 20 % frafall = 130 Ved å bruke PS-programvare - prøvestørrelse: 130

2. Endomteriell tykkelse mellom letrozol og CC Fra Mosammat Rhasid et al 2008 Letrozol 2,5 mg, gjennomsnitt ± SD-forhold -10,37 ± 1,2 CC 100mg, gjennomsnitt ± SD-forhold - 9,03 ± 0,89

   • - 0,5 n = 2 α2 (za + zβ)2
   • 2 = 2 (1,2)2 ( 1,96 + 0,84) 2 (0,5)2 = 49 per gruppe Derfor utvalgsstørrelse = 98 + 20 % frafall Totalt n = 117 Ved å bruke programvare, n = 51 per gruppe, totalt n = 122

3. Graviditetsrate mellom letrozol og CC Fra Mosammat Rashida Begum 2008 Letrozol 2.5mg - graviditetsrate - 40.6% CC 100mg - graviditetsrate - 18.7% ( Po ) = 0.18 (P1) = 0.41 P = P1 + Po = 0.01 + z = 0.08. = 1,96 zβ = 0,84 for 80 % effekt 2 2 Signifikansnivå (α) = 5 % (0,05) Studiekraft ( 1 - β )= 80 % β =20 % ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P) ) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,30)(1-0,30) + 0,84√0,41(1-0,41) + 0,18(1-0,18))2 (0,41-0,18 )2 n = 61 Derfor prøvestørrelse = 120 + 20 % frafall n= 146

   • Den maksimale prøvestørrelsen som ble beregnet for denne studien er 146. Derfor er utvalgsstørrelsen som ble bestemt for studien = 150 pasienter

4.2 Prøveramme Alle PCOS-pasienter som går på Infertility Clinic Hospital Sultanah Bahiyah (HSB), Kedah, Infertility Clinic Hospital Universiti Sains Malaysia (HUSM), Kelantan og Infertility Clinic Hospital Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriterier bli rekruttert i studiet.

5.0 Metoder for datainnsamling

Studien vil bli utført etter godkjenning fra Hospital Sultanah Bahiyah, Kedah, USM og HTAA, Pahang etisk komité.

Alle PCOS-pasienter over 18 år ved Gynecology Clinic, HUSM fikk informasjonsskjema angående studien som ble utført. Når deltakerne samtykker i å involvere seg i denne studien, vil samtykkeskjemaet bli gitt til dem. Deltakerne er pålagt å fylle ut sosialdemografiske data som inkluderer alder, adresse, yrke, månedlig familieinntekt, utdanningsstatus og varighet av ekteskapet, antall paritet og år for siste barns fødsel. Mål som midjeomkrets, vekt, høyde og blodtrykksavlesning vil bli registrert. Deretter vil pasientene bli randomisert i to grupper

Randomisering PCOS-kvinner som er kvalifisert og oppfyller kriteriene for studien vil rekruttere. Etter at de har gitt informert samtykke, vil de tildeles en av gruppene med forseglede ugjennomsiktige konvolutter merket som C og L. Kvinner i gruppe C vil tildeles CC 100 mg og de i L tildelt Letrozol 2,5 mg. Randomiseringen vil gjøres ved datamaskingenerert randomisering ved å bruke http://www.randomization.com i henhold til den tilfeldige rekkefølgen.

Gruppe 1- Letrozol gruppe

• Pasientene vil få letrozol 2,5 mg fra D5-D9 av mens.
• Baseline TVS ved D2 vil bli utført, etter spontan menstruasjon/induksjon med MPA 10 mg daglig i 1 uke.
• Transvaginal skanning ble gjort for å dokumentere bevis på eggløsning bare hvis pasienten hadde menstruasjon (D8 -10 og utover).
• Hvis dominerende follikkel (DF) er tilstede (DF> 12 mm), gjenta TVS hver 2. dag,

• eggløsning diagnostiseres når den modne DF er ca. 18 til 22 mm og deretter tegn på brudd ca. 3 til 4 dager senere

  o Hvis dominant follikkel (DF) mangler (DF<12 mm), gjenta TVS hver 3.-4. dag senere.

• Mål endometrietykkelse (ET) for hver oppfølging.
• Hvis den dominerende follikkelen mangler (DF<12 mm opp til dag 20), vurdere mislykket eller anovulasjon.

Gruppe 2 Clomiphene Citrate Group

• Pasientene vil få CC 100 mg fra D5-D9 av mens.
• Baseline TVS ved D2 vil bli utført, etter spontan menstruasjon/induksjon med MPA 10 mg daglig i 1 uke.
• Transvaginal skanning ble gjort for å dokumentere bevis på eggløsning bare hvis pasienten hadde menstruasjon (D8 -10 og utover).
• Hvis dominerende follikkel (DF) er tilstede (DF> 12 mm), gjenta TVS hver 2. dag,
• eggløsning diagnostiseres når den modne DF er ca. 18 til 22 mm og deretter tegn på brudd ca. 3 til 4 dager senere
• Hvis dominant follikkel (DF) mangler (DF<12 mm), gjenta TVS hver 3.-4. dag senere.
• Mål endometrietykkelse (ET) for hver oppfølging.
• Ved fravær av dominant follikkel (DF<12 mm opp til dag 20), vurder mislykket eller anovulasjon.

I alle gruppene ble det utført en uringraviditetstest 3 uker etter dokumentert eggløsning og pasienten forble amenoréisk. Alle studiemedisiner vil bli seponert når det var en positiv graviditetstest. Gravide pasienter ble deretter fulgt opp til en ultralyd kunne dokumentere levedyktigheten av svangerskapet. Kopier av pasientenes obstetriske journaler, inkludert fødselsjournaler, ble gjennomgått av etterforskerne for å oppnå obstetriske utfall, f.eks: spontanabort, ektopisk graviditet, molar graviditet, prematur fødsel osv.).

Forskningsverktøy

• Generelt spørreskjema
• Vekt med Seca veiemaskin
• Målebånd
• Ultralydmaskin
• BP sett Undersøkelser Urin graviditetstest Hormonelle og biokjemiske profiler